981-34-0 / 9B,11B-環(huán)氧-16B-甲基孕甾-1,4-二烯-17A,21-二醇-3,20-二酮的制備方法

背景及概述^[1]

9B,11B-環(huán)氧-16B-甲基孕甾-1,4-二烯-17A,21-二醇-3,20-二酮是一種9,11β-環(huán)氧甾族化合物。該化合物是地塞米松系列和倍他米松系列藥品的關(guān)鍵中間體。9,11β-環(huán)氧甾族化合物通過(guò)9位氟代可以很方便的制得地塞米松或倍他米松，通過(guò)3位、6位、16位、21位的一系列修飾可以制得系列藥品。

制備^[1]

步驟1：16β-甲基-9α-溴代-11β-甲酰氧基-1,4-雙烯-孕甾-11β,17α,21-三羥基-3,20-二酮-21-乙酸酯的制備

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下投入式2.1的16β-甲基-1,4,9-三烯-孕甾-17α,21-二羥基-3,20-二酮-21-乙酸酯10.0g、DMF35.0g，冷卻至0℃，保持溫度不超過(guò)5℃滴加3.6g70%高氯酸水溶液，加畢分3次共加入DBH5.0g。反應(yīng)2小時(shí)，HPLC檢測(cè)無(wú)原料點(diǎn)，加入30g甲醇，攪拌半小時(shí)。反應(yīng)溶液沖入300g冰水混合物中，控溫0-5℃攪拌1小時(shí)，抽濾，濾餅真空40℃烘干得到13.0g16β-甲基-9α-溴代-11β-甲酰氧基-1,4-雙烯-孕甾-11β,17α,21-三羥基-3,20-二酮-21-乙酸酯（式3.1），HPLC99.5%。

步驟2：16β-甲基-9，11β-環(huán)氧-1,4-雙烯-孕甾-17α,21-二羥基-3,20-二酮-21-乙酸酯的制備

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下投入式3.1的16β-甲基-9α-溴代-11β-甲酰氧基-1,4-雙烯-孕甾-11β,17α,21-三羥基-3,20-二酮-21-乙酸酯10.0g、甲苯150g，冷卻至0℃。滴加含氫氧化鉀5.3g的40%水溶液，升溫至50℃，保溫反應(yīng)4小時(shí)。HPLC檢測(cè)無(wú)原料冷卻至室溫后抽濾，濾液滴加8g冰乙酸，加入150g水，攪拌，分層。有機(jī)層50℃減壓濃干，得16β-甲基-9，11β-環(huán)氧-1,4-雙烯-孕甾-17α,21-二羥基-3,20-二酮-21-乙酸酯7.5g，HPLC98.8%。

步驟3：16β-甲基-9，11β-環(huán)氧-1,4-雙烯-孕甾-17α,21-二羥基-3,20-二酮的制備

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下投入式4.1的16β-甲基-9，11β-環(huán)氧-1,4-雙烯-孕甾-17α,21-二羥基-3,20-二酮-21-乙酸酯10.0g、甲醇100g，冷卻至0℃。加入1.25g氫氧化鈉，控溫0℃保溫反應(yīng)2小時(shí)，HPLC檢測(cè)無(wú)原料后滴加3g冰乙酸。40℃減壓濃縮，濃至剩余25g，反應(yīng)溶液沖入200g冰水混合物中，控溫0-5℃攪拌1小時(shí)，抽濾，得濕粗品9.0g。投入濕粗品、DCM170g、甲醇25g，攪拌升溫至回流，回流半小時(shí)，熱濾。濾液常壓濃縮至內(nèi)溫60℃，冷卻，控溫0-5℃攪拌1小時(shí)，抽濾，濾餅60℃烘干。得16β-甲基-9，11β-環(huán)氧-1,4-雙烯-孕甾-17α,21-二羥基-3,20-二酮（式1.1）8.5g，經(jīng)檢測(cè)確證產(chǎn)品為16β-甲基-9，11β-環(huán)氧-1,4-雙烯-孕甾-17α,21-二羥基-3,20-二酮[M+Na]+395,[2M+Na]+767,DSC262℃，HPLC99.3%。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201310618900.8制備9,11β-環(huán)氧甾族化合物的方法