9004-64-2 / 多功能藥用輔料－羥丙纖維素

對于多數中國的藥物制劑研發人員而言，一提到羥丙纖維素，想到的就是低取代羥丙纖維素。實際上羥丙纖維素是由堿性纖維素與環氧丙烷在高溫高壓下反應而得的非離子型纖維素醚，根據其取代基羥丙氧基含量的不同，分為低取代羥丙纖維素（L-HPC）和高取代羥丙纖維素（H-HPC）。中國藥典收載的羥丙纖維素實際是L-HPC，其羥丙氧基含量規定為7.0%-16.0%，而H-HPC（ USP/NF中直接稱之為羥丙纖維素Hydroxypropyl cellulose）的取代度較高， USP/NF中規定其羥丙氧基量不得超過80.5%；JP中則規定為53.4%-77.5％。

低取代羥丙纖維素L-HPC不溶于水，在水中溶脹成膠體溶液；在乙醇、丙酮或乙醚中也不溶，具有容易壓制成型和膨脹體積較大的特點，主要作為片劑干粘合劑和崩解劑在中國廣泛應用。

高取代羥丙纖維素H-HPC根據分子量的不同分為很多規格，亞什蘭公司生產的醫藥級的H-HPC主要有Klucel HPC ELF，Klucel HPC EF（EXF），Klucel HPC LF（LXF），Klucel HPC JF（JXF），Klucel HPC GF（GXF），Klucel HPC MF（MXF）和Klucel HPC HF（HXF）（X表示細粒徑規格）等等。H-HPC常溫下溶于水和多種有機溶劑，具有良好的熱塑性、黏結性和成膜性，可以做為粘合劑，成膜劑，親水骨架和熱熔擠出載體等，是應用廣泛的多功能輔料，在歐美及日本市場具有較長的應用歷史。大家所熟知的Pfizer公司生產的Lipitor（Atorvastatin），Lupin公司生產的Simvastatin，Astrazeneca公司生產的Nexium（Esomeprazole），Sandoz公司生產的Omeprazole，BMS公司生產的Plavix（Clopidogrel）等處方中均含有HPC。

本文就羥丙纖維素Hydroxypropyl cellulose（USP/NF）的應用特點做簡單介紹，希望可以為制劑研究和生產人員提供一些新的思路和方法。

1.性能卓越的片劑粘合劑

對于干法工藝，如直接壓片和干法制粒，粘合劑的塑性形變是影響干粘結效果的重要因素。HPC與其他干粘合劑相比具有玻璃態轉化溫度低，更容易產生塑性形變的特點，再加上相對較小的粒徑，可以與物料有更多的粘結表面，從而產生更好的粘合劑效果。圖1 顯示了導致不同純聚合物片劑破裂的徑向壓力^[1]，在一定壓力下，其他聚合物的片劑均會發生裂片，而HPC片只是產生一定的形變，并無破裂發生，主要是因為其良好的塑性形變可以提高片劑韌性，防止裂片。圖2 ^[2]顯示的是采用不同粘合劑，在相同條件下以干法制粒工藝制備的布洛芬片的脆碎度情況，可見以HPC 為粘合劑時片劑的脆碎度最低。

圖1 導致純聚合物片破裂的徑向壓力

圖2 不同粘合劑制備的布洛芬片的脆碎度

對于濕法制粒工藝而言，粘合劑溶液要發揮最佳的粘結效果，首先需要溶液能在物料表面較好的展布開，就是說粘合劑溶液對物料要有良好的潤濕性。表1 顯示的是不同溶液對萘普生處方的潤濕性，可見，HPC溶液對于疏水性物料具有較小的接觸角，更好的潤濕性，因此可以在物料表面形成一層比較均勻的粘合劑膜，提高制粒效果。最終壓制的片劑硬度也表明HPC溶液制備的萘普生片劑機械強度最高。

表1 不同溶液對萘普生處方的潤濕性

由此可見，不論是干法工藝還是濕法工藝，HPC均可以作為首選的片劑粘合劑。HPC良好的塑性形變可以用于改善可壓性差，易發生頂裂片劑的處方，也可以改善脆性物料的制粒效果，減少細粉，提高顆粒得率。

2.用于緩控釋制劑

親水凝膠骨架體系是現代口服緩控釋體系中最為常用的，主要是由于其工藝相對簡單，工藝成熟，無需特殊設備。羥丙甲纖維素，羥丙基纖維素，海藻酸鈉，黃原膠，聚氧乙烯等都是常用的親水凝膠骨架材料。中、高分子量的HPC形成的凝膠可以較好的控制藥物的釋放。一般來說，細粒徑規格的HPC可以較快的水化，較快的形成凝膠層，有利于在較短時間內達到控制藥物釋放，抑制突釋的目的。

YOSHIHARU^[3]等研制開發的鹽酸異丙腎上腺素緩釋片，利用噴霧干燥技術將HPC和乳糖進行混合，鹽酸異丙腎上腺素緩釋片的硬度和崩解時間都隨著HPC含量的增加而增加，隨著HPC分子量的增加，藥物釋放減慢。HPC的分子量和用量是影響藥物釋放速度的重要影響因素，甚至是決定性因素^[4，5]。

Harcum^[6]等以HPC為骨架材料，采用干法制粒方式制備苯丙醇胺緩釋片，考察了HPC粒徑（粗粒徑的HF和細粒徑的HXF）和工藝參數等對藥片機械性質和釋放度的影響，結果，細粒徑規格的HPC制備的緩釋片硬度更高，控制藥物釋放的效果更好。更有意思的是，干法制粒工藝參數對細粒徑HPC HXF骨架體系幾乎沒有影響，而對粗粒徑HPC HF骨架體系影響較大。可見細粒徑HPC HXF是制備親水凝膠骨架體系的，不僅可以更有效的控制藥物釋放，且對工藝的耐受性更好。

圖3 HPC粒徑及干法制粒工藝參數對苯丙醇胺緩釋片釋放度的影響

對于高劑量高水溶性的化合物如鹽酸二甲雙胍，如需制備親水凝膠骨架片，通常需要的聚合物比例很大，給服用帶來較大困難。如果以HPC作為載體，采用熱熔擠出法制備，則可以制得孔隙率更低，緩釋效果更好，且載藥量更大的片劑。由于HPC熱塑性好，玻璃轉化溫度低，在制備高載藥量的鹽酸二甲雙胍緩釋片時，可以保證熱熔擠出工藝的順利進行。

3.用于藥物增溶

隨著難溶性藥物比例越來越高 ，制劑研發人員面臨的增溶挑戰也越來越大。對于固體制劑而言，原料藥微粉化或在處方中加入交聯聚維酮等超級崩解劑都是簡單且有一定效果的增溶手段。R.Talukder等^[7]發現了另一種鮮有報道的增溶方法，就是在難溶性藥處方中直接加入HPC或原料與HPC共研磨，就可以達到較好的增溶效果。圖4顯示的是HPC處理后的布洛芬的溶出度，對于模型藥卡馬西平和硝苯地平也顯示出類似的結果。HPC的增溶作用與其較小的表面張力和良好的潤濕性有很大關系。

圖4 布洛芬,布洛芬-HPC物理混合物與布洛芬-HPC共研磨物的溶出曲線

另外，由于HPC的玻璃態轉化溫度較低，且熱塑性好，可以在不加增塑劑的情況下順利操作，是熱熔擠出技術的良好載體。

4.用于粘膜黏附性給藥

對于粘膜黏附性給藥體系，保證制劑在給藥部位的停留時間是非常重要的。吳云娟^[8]等將HPC加入三七總皂苷鼻腔噴霧劑中，使制劑在鼻粘膜的滯留時間延長，增加了藥物吸收，克服了口服制劑生物利用度低，而注射劑存在安全性和患者順應性問題等缺陷。治療淺表性膀胱癌、預防腫瘤復發的有效局部化療方法就是采用抗癌藥膀胱灌注，通常是灌注抗癌藥水溶液，不僅需要反復多次、大劑量灌注,還可能發生膀胱刺激癥、血尿、膀胱萎縮等副作用,且易產生耐藥性,療效較差。為解決趙國防^[9]等用粘膜粘附劑HPC與抗癌藥MMC 制成粘膜粘附性抗癌藥,MMC依靠HPC的粘膜黏附作用，可以較長時間滯留于膀胱,使得MCC在尿液里的半衰期延長4.7倍,從而可能提高療效,減少了藥物應用劑量和頻度。

其他

HPC因其良好的塑性及成膜性，在薄膜包衣配方中也有較多應用。 對于膜控制劑，HPC不僅可以作為致孔劑，同時具有增塑劑的作用。另外，HPC在助懸，增稠方面也有較多應用^[10]。

結論

HPC作為一種多功能輔料，雖然HPC在中國的應用不是特別廣泛，但是其在西方和日本應用悠久，隨著國內仿制藥開發和仿制藥一致性評價的深入開展，隨著其應用潛力的不斷發掘，相信國內研發人員對HPC的認識會越來越深刻，應用會越來越廣泛。

參考文獻：

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