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2-氯-6-甲基苯胺是一種合成達沙替尼重要的醫藥中間體。達沙替尼是由百時美施貴寶公司研發的一種口服的絡氨酸激酶抑制劑。該藥于2006年6月獲FDA批準上市，用于治療慢性髓性白血病，也可治療費城染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病。
步驟1、4-乙酰氨基-3-甲基苯磺酸鈉合成：
在裝有攪拌器溫度計的三口燒瓶中加入40g 4-氨基-3-甲基苯磺酸、水240g、氫氧化鈉8.6g和乙酸酐26.2g，降溫至50℃，保溫反應2小時使原料反應完全。反應結束后減壓濃縮至干，得產物55g，收率為100％，HPLC純度98％以上。
步驟2、2-氯-4-乙酰氨基-3-甲基苯磺酸的合成：
在裝有攪拌器溫度計的三口燒瓶中加入55g 4-乙酰氨基-3-甲基苯磺酸鈉、乙酸150g、濃鹽酸87.1g，控制溫度40-50℃滴加30％雙氫水47.4g，滴加結束保溫反應3-4小時使原料反應完全。反應結束后加入亞硫酸氫鈉破壞體系氧化性，減壓濃縮至干，得產物57g，收率為98.78％，HPLC純度為96％以上。
步驟3、2-氯-6-甲基苯胺合成：
在裝有攪拌器溫度計的三口燒瓶中加入2-氯-4-乙酰氨基-3-甲基苯磺酸115g、環丁砜434g、濃鹽酸106g，升溫至120℃反應26h，反應結束，冷卻至25℃加入水575g，用30％氫氧化鈉調節ph＝7，靜止分層，水相用二氯甲烷提取一次，無水硫酸鈉20g干燥，抽濾，濾液加入30％鹽酸乙醇(58g)中，攪拌2h，降溫至-5℃攪拌1h，抽濾，濾餅加入0.6倍水稀釋，滴加30％氫氧化鈉調節ph＝7加入二氯甲烷100g，活性炭3g攪拌0.5h，抽濾，濾液靜止分層，水相二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷，無水硫酸鈉干燥，濾液先用一級羅茨泵在水溫25-30℃(備注：濃縮溫度高會導致產品顏色變深)，濃縮，再調至三級，取樣測GC直至二氯甲烷消失。拿到酒紅色液體：37g，產物收率為60％，產物純度為99.7％。
在裝有攪拌、測溫和回流裝置的500ml圓底三口燒瓶中加入鄰甲苯胺43ml、尿素18g、和二甲苯170ml升溫至138℃，回流反應7小時，趁熱倒出。然后在攪拌下冷至常溫，過濾，濾餅用二甲苯洗滌、抽干、烘干，再用大量水洗滌、抽干、烘干得白色針狀結晶42.90g，以鄰甲苯胺計，N，N’-二(鄰甲苯基)脲收率89.40％。
將67mL硫酸倒入裝有溫度計、尾氣回收裝置的500mL三口燒瓶中，稱取24.00g的N，N’-二(鄰甲苯基)脲，攪拌下分批加入溶液中，加入溫度不超過50℃，等到N，N’-二(鄰甲苯基)脲全部溶解后，溫度保持65℃加熱6小時，停止加熱。得到N，N’-二(鄰甲苯基)脲-4，4′-二磺酸。加入300mL水、160mL稀鹽酸和0.28g鐵粉，通氯氣(實驗室自制：高錳酸鉀與鹽酸反應)反應，反應溫度保持在35℃，反應12h后，得到N，N’-二(2-氯-6甲基苯基)脲-4，4′-二磺酸，組裝回流裝置，通入氮氣保護，將反應液緩緩升溫至107℃，保溫水解3h，水解溶液放入高壓釜內加熱至175℃，反應12h。通氮氣進行水蒸汽蒸餾，收集餾液，再用CH2Cl2萃取，萃取液用旋轉蒸發儀蒸去CH2Cl2分離得產物2-氯-6-甲基苯胺15.78g，從N，N’-二(鄰甲苯基)脲到2-氯-6-甲基苯胺的收率為55.76％。
CN201811641893.2報道了一種達沙替尼的制備方法，該方法包括如下步驟：將3-氧代丙酸乙酯在堿性條件下先與2-氯-6-甲基苯胺反應，再加入溶有溴化銅的溶劑反應，然后加入硫脲，在催化劑下環化得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺；后將4,6-二氯-2-甲基嘧啶與N-羥乙基哌嗪及2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，在堿及離子液體1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸鹽的作用下一鍋法合成達沙替尼。本發明條件溫和、步驟簡單、對環境友好且收率高，適用于工業化生產。
[1] [中國發明] CN201910293050.6 一種2-氯-6-甲基苯胺的制備方法
[2] [中國發明,中國發明授權] CN201110041223.9 2,3-二氯甲苯的制備方法
[3] CN201811641893.2一種達沙替尼的制備方法