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【背景及概述】[1][2]
以紅霉素為其代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一族化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗菌譜均極為相似的抗菌藥物，它們對革蘭陽性菌包括金葡球菌、化膿鏈球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌以及部分革蘭陰性菌和厭氧菌均有較強(qiáng)的抗菌作用。此類抗生素雖然早已被廣泛應(yīng)用，但是由于其口服吸收不理想，血液及組織內(nèi)藥物濃度不高，因而療效并不十分令人滿意。
羅紅霉素分子式為 C41H76N2O15，分子量 837.03，為半合成的 14 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素?？咕V與抗菌作用基本上與紅霉素相仿。羅紅霉素是紅霉素 C9 位結(jié)構(gòu)改造衍生物，抗菌譜廣，對常見的革蘭陽性菌、部分革蘭陰性菌、部分厭氧菌等具有良好的抗菌活性，其體內(nèi)抗菌活性比紅霉素強(qiáng) 1～4 倍，具有血和組織中濃度高、半衰期長、蛋白結(jié)合率高、胃腸反應(yīng)輕等特點(diǎn)。因此在臨床上主要應(yīng)用于呼吸道、兒科、泌尿道、皮膚和五官等感染，療效顯著。但其在使用過程中不良反應(yīng)以腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)為主，偶見皮疹、皮膚瘙癢、頭昏、頭痛、肝功能異常、外周血細(xì)胞下降等。
羅紅霉素又名羅力得，是新一代 14元大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，是紅霉素 C9 位結(jié)構(gòu)改造衍生物，抗菌譜廣，對常見的革蘭陽性菌、部分革蘭陰性菌、部分厭氧菌等具有良好的抗菌活性，其體內(nèi)抗菌活性比紅霉素強(qiáng) 1～4 倍，具有血和組織中濃度高、半衰期長、蛋白結(jié)合率高、胃腸反應(yīng)輕等特點(diǎn)。因此在臨床上主要應(yīng)用于呼吸道、兒科、泌尿道、皮膚和五官等感染，療效顯著。但其在使用過程中不良反應(yīng)以腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)為主，偶見皮疹、皮膚瘙癢、頭昏、頭痛、肝功能異常、外周血細(xì)胞下降等。
【適應(yīng)癥】[3]
羅紅霉素用于敏感細(xì)菌引起的咽炎及扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作，肺炎支原體或肺炎衣原體所致的肺炎；也用于非特異性和淋球菌性生殖器感染。
【規(guī)格】[3]
片劑：50mg，150mg；膠囊：75mg。
【用法用量】[3]
片劑，成人每日150～ 300mg，分1～ 2次；小兒每日5～ 10mg/kg，分2次。
【藥理作用】 [4]
羅紅霉素為半合成的十四員大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。抑制菌體內(nèi)蛋白質(zhì)合成，抗菌譜與紅霉素相近，對金黃色葡萄球菌(MRSA除外)、鏈球菌(包括肺炎鏈球菌和A、B、C型鏈球菌，但G型和腸球菌除外)、棒狀桿菌、李司德菌、卡他摩拉菌(卡他球菌)、軍團(tuán)菌等高度敏感或較敏感。對口腔擬桿菌、產(chǎn)黑擬桿菌、消化球菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌以及腦炎弓形體、衣原體、梅毒螺旋體等也有較好的抗菌作用。對螺旋桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌、百日咳桿菌等作用較弱。
【藥代動力學(xué)】[4]
口服單劑150mg，2小時血藥濃度達(dá)峰值。進(jìn)食后服藥吸收減少。本品的脂溶性強(qiáng)，若與牛奶同服則吸收良好。在組織和體液中濃度較紅霉素明顯為高。在母乳中含量甚低。主要通過糞和尿以原形排出，也有部分脫糖代謝物。本品的半衰期為 8.4～15.5小時。腎功能不全者半衰期延長，但一般不需調(diào)節(jié)劑量。嚴(yán)重酒精性肝硬化者，半衰期延長兩倍，需調(diào)整給藥間隔時間。
【藥物相互作用】[5]
1.不與麥角胺、二氫麥角胺、溴隱亭、特非那定、酮康唑及西沙必利配伍。
2.對氨茶堿的代謝影響小，對卡馬西平、華法林、雷尼替丁及其他制酸藥基本無影響。
【不良反應(yīng)】[5]
1. 常見不良反應(yīng)
本品一般副作用少，對臨床 2917 例患者觀察中，不良反應(yīng)的發(fā)生率為 4.1％，停藥者僅占 0.9％。主要不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，惡心發(fā)生率 1.3％，腹瀉 0.8％，腹痛 1.2％。另 304 例嬰兒口服 2.5～5mg/kg 后，不良反應(yīng)發(fā)生率為 6.9％。
2. 罕見不良反應(yīng)
1）便秘：1 例女性，46 歲。 因上頜竇炎伴呼吸道感染而使用羅紅霉素，150mg，2 次/d，2d 后出現(xiàn)便秘癥狀，并隨服藥過 程(7d)癥 狀加重，停藥 2d 后癥狀消失。 故該文作者建議習(xí)慣性便秘者應(yīng)慎用。
2）藥物性皮炎：有報(bào)道羅紅霉素致藥物性皮炎 4 例，男性 3 例，女性 1 例；
原發(fā)病性支氣管炎 3 例，慢性與氣管炎 1 例，均無發(fā)熱，口服羅紅霉素150mg，2 次/d，服藥后 20min 內(nèi)發(fā)病，其中猩紅熱樣皮疹 3 例，多形性紅斑樣皮疹 1 例，均伴有發(fā)熱。 4 例均停止用羅紅霉素，經(jīng)抗過敏、對癥治療 2～3h 后癥狀減輕，1d 后瘙癢消失，1 周后皮疹顏色變淡，大片脫屑。
3）肝損害：澳大利亞 ADRAC 已經(jīng)收到羅紅霉素引起肝損害的病例 29 例，其中懷疑藥物為其病因者 13 例，致黃疸 11 例。12 例患者有厭食、體重下降、上腹疼痛、發(fā)熱，輕度肝腫大和黃疸等特征。多數(shù)病例(19 例)停藥幾周內(nèi)完全恢復(fù)。 另據(jù) 2002 年 12 月 WHO 資料報(bào)道，來自美國等 4 個國家的報(bào)告：羅紅霉素引起肝損害達(dá) 157 例，其中肝酶升高 11例，肝功能異常 10 例，肝炎 20 例，膽汁郁積性肝炎 8 例和黃疸 8 例。
4）眼部大面積嚴(yán)重出血：有報(bào)道 1 例。女性，7 歲。 因發(fā)熱、咳嗽來院就診，經(jīng)查診肺哮鳴音減輕，體溫下降，改用口服藥維持，遂給予口服羅紅霉素 75mg，2 次/d。服藥 2h 眼球結(jié)膜輕度充血，再次服藥后結(jié)膜充血加重，水腫，眼瞼呈青紫色。 速到醫(yī)院就診，判斷過敏遂停用羅紅霉素，治療5d 后逐漸好轉(zhuǎn)。
【注意事項(xiàng)】[4]
1. 本品與紅霉素間存在交叉耐藥性。
2. 對本品過敏者禁用。
3. 不宜與麥角胺及二羥基麥角胺合用。
【合成】[1]
以硫氰酸、紅霉素為原料，經(jīng)肟化成紅霉素肟，再和甲氧乙氧氯甲醚反應(yīng)得羅紅霉素，具體如下：
1. 紅霉素肟的制備：在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)的 500 mL 三頸反應(yīng)瓶中，加入無水乙醇 240 mL、三乙胺 35 mL，攪拌。將硫氰酸紅霉素 26.5 g 加入瓶中，攪拌溶解，硫氰酸紅霉素的料液中，加入鹽酸羥胺 19 g，在 50～55 ℃攪拌肟化反應(yīng) 24 h。次日抽濾出析出的三乙胺鹽酸鹽。濾液以 4mol/L NaOH 調(diào)至 pH 9，減壓下蒸除大部分溶劑。補(bǔ)加約 300 mL 水，再以 4mol/L NaOH 調(diào)至 pH 11。將堿化液以乙酸乙酯提取。水層棄去，酯層依次用水，飽和食鹽水洗滌。分出酯層用無水硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，減壓蒸出乙酯乙酸，最后得泡狀固體紅霉素肟粗品。肟粗品溶于100 mL 95 %乙醇，然后加入 80mL 水，60 ℃溶解。室溫放置過夜，抽濾，濾餅干燥得白色粉末紅霉素肟，熔點(diǎn) 153～156 ℃，收率85 %。
2. 羅紅霉素的制備
紅霉素肟 37.5 %溶于乙酸乙酯 120 mL 中，冷至 5 ℃以下，加入甲醇鈉 3. 24 g，將 20 mL 乙酸乙酯中含甲氧乙氧氯甲醚 6. 85 g 的溶液在攪拌下慢慢滴入溶液中，控制料溫 0～5 ℃，2～3 h 滴完。然后繼續(xù)攪拌 30 min，TLC 檢查反應(yīng)終點(diǎn)。將反應(yīng)液升至室溫，用水和 10 % NaCl 溶液洗滌。酯層以無水硫酸鎂干燥。在減壓下于除盡溶劑。殘留物溶于 50 mL 熱甲醇中，加入 2.0 g 活性炭，脫色，濾炭，用 10 mL 熱甲醇( 50-30 ℃，保溫?cái)嚢?6～8 h，結(jié)晶。過濾，羅紅霉素結(jié)晶，經(jīng)洗滌，干燥( 50～55 ℃)，第 1 次得 25 g，羅紅霉素( 熔點(diǎn) 110～120 ℃)，母液第 2 次結(jié)晶得 12.5g 羅紅霉素。收率100 %。
【主要參考資料】
[1] 徐冬東, 馮銳, 寧應(yīng)疆. 羅紅霉素的合成[J]. 遼寧化工, 2004, 33(6): 325-325.
[2] 張鳳凱, 王琪. 國產(chǎn)羅紅霉素體外抗菌作用的研究[J]. 中國藥學(xué)雜志, 1997, 32(1): 16-20.
[3] 口腔臨床藥物手冊
[4] 臨床用藥速查手冊
[5] 苗春紅. 羅紅霉素的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)研究[J]. 中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理, 2016, 7(9): 89-90.