79794-75-5 / 氯雷他定（Loratadine）：抗過(guò)敏藥物開(kāi)瑞坦的成分

過(guò)敏（allergy）是人體接觸環(huán)境中部分過(guò)敏原后所引發(fā)的一系列超敏反應(yīng)（又稱變態(tài)反應(yīng)，是免疫反應(yīng)產(chǎn)生作用分子移除外來(lái)抗原的過(guò)程，這些作用分子誘導(dǎo)產(chǎn)生輕微、無(wú)臨床癥狀或局部性的發(fā)炎反應(yīng)）現(xiàn)象，包括過(guò)敏性皮炎、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘、蕁麻疹等。過(guò)敏屬于一種常見(jiàn)疾病，發(fā)病癥狀主要包括打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、皮膚瘙癢等，給人們的工作生活帶來(lái)諸多不便。近年來(lái)，城市化進(jìn)程的加劇以及生活節(jié)奏和生活方式的改變，過(guò)敏性疾病的發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢(shì)，未來(lái)會(huì)有更多的人口受到過(guò)敏性疾病的困擾。過(guò)敏的致病因素非常復(fù)雜，大致可分為內(nèi)因（免疫系統(tǒng)）和外因（過(guò)敏原）。隨著研究的不斷深入，科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)這些過(guò)敏性疾病與體內(nèi)一種名為組胺（Histamine）的活性物質(zhì)關(guān)系密切。

圖 1 組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)及球棍模型

什么是組胺？

組胺是一種小分子環(huán)狀含氮化合物，屬于自體活性物質(zhì)的一種，由L-組氨酸在組胺脫羧酶的作用下得到的，在人體內(nèi)最終代謝為醋酸咪唑和甲基咪唑乙酸。組胺作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于哺乳類、爬蟲(chóng)類、鳥(niǎo)類組織中。早在1907年人類就實(shí)現(xiàn)了組胺的化學(xué)合成，3年后，Dale首先發(fā)現(xiàn)了組胺擴(kuò)張血管的作用，隨后人們才逐漸意識(shí)到它在過(guò)敏與發(fā)炎的調(diào)節(jié)上也扮演著重要角色。具體說(shuō)來(lái)，當(dāng)人體受到抗原抗體反應(yīng)或者創(chuàng)傷等外部刺激時(shí)，組胺以活化形式被釋放到細(xì)胞外，引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。

組胺發(fā)揮其生理功能所依賴的受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員，按照發(fā)現(xiàn)的時(shí)間順序分為H1、H2、H3和H4，這些受體在分布、表達(dá)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及生理功能等方面存在諸多差異，就炎癥和免疫調(diào)節(jié)作用來(lái)說(shuō)，主要是前兩種受體發(fā)揮作用，低濃度作用于H1受體發(fā)揮致炎作用，高濃度作用于H2受體或通過(guò)負(fù)反饋發(fā)揮抗炎作用。

圖 2 組胺的合成及代謝途徑

抗組胺藥物——氯雷他定

根據(jù)組胺與過(guò)敏之間的作用機(jī)制，人們相應(yīng)地發(fā)明了抗組胺藥物（H1受體拮抗劑），H1受體拮抗劑是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地與H1受體結(jié)合，阻止已經(jīng)釋放的組胺到達(dá)作用部位，進(jìn)而發(fā)揮生理作用。自1937年意大利的巴斯德研究所合成第一個(gè)抗組胺藥至今，抗組胺藥的種類日漸增多，療效不斷提高，不良反應(yīng)也在不斷完善。20世紀(jì)80年代以前開(kāi)發(fā)的抗組胺藥稱之為第一代抗組胺藥，如苯海拉明、氯苯那敏、賽庚啶、羥嗪等，它們能抑制組胺H1受體，減輕過(guò)敏反應(yīng)，主要用于蕁麻疹、過(guò)敏性皮炎、過(guò)敏性鼻炎等的治療，但由于其易通過(guò)血腦屏障產(chǎn)生中樞抑制作用，服藥后患者常出現(xiàn)嗜睡現(xiàn)象，為克服第一代抗組胺藥的不良反應(yīng)，80年代后，以西替利嗪、氯雷他定和咪唑斯汀為代表的第二代抗組胺藥物逐漸面世，與上代藥物相比它們分子量更大，含有較長(zhǎng)的側(cè)鏈，不易通過(guò)血腦屏障，因而中樞抑制作用不明顯。

圖 3 代表性的第一代和第二代抗組胺藥

氯雷他定的合成

自1988 年問(wèn)世以來(lái)，氯雷他定就因確切的抗過(guò)敏療效和低毒副作用成為治療過(guò)敏性疾病的一線藥物。基于氯雷他定優(yōu)異的臨床表現(xiàn)，許多科研小組對(duì)氯雷他定的高效合成進(jìn)行了大量卓有成效的研究工作。較為代表性的合成路線是通過(guò)2-氰基-3-甲基吡啶為起始原料，經(jīng)Ritter反應(yīng)將氰基轉(zhuǎn)化為酰胺后可避免被正丁基鋰親核進(jìn)攻，隨后通過(guò)芐位烷基化引入含鹵素的苯環(huán)；接下來(lái)通過(guò)POCl3的強(qiáng)脫水作用恢復(fù)氰基結(jié)構(gòu)并發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化得到三環(huán)環(huán)庚酮結(jié)構(gòu)，最后通過(guò)經(jīng)典的McMurry反應(yīng)即可制備得到氯雷他定產(chǎn)物。

圖 4 氯雷他定的合成路線

結(jié)束語(yǔ)

盡管第二代抗組胺藥具有諸多優(yōu)點(diǎn)，但后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)它們具有嚴(yán)重的心臟毒性，于是研究人員從第二代抗組胺藥的活性代謝物或光學(xué)異構(gòu)體中改良得到了第三代抗組胺藥（圖5），這類新藥具有療效確切、不良反應(yīng)小、前景廣闊的突出優(yōu)點(diǎn)。抗組胺藥的發(fā)明幫助許多人解決了過(guò)敏的問(wèn)題，并且人類對(duì)組胺的作用機(jī)制研究也有了更加透徹的認(rèn)識(shí)，相信在未來(lái)新的抗組胺藥物一定會(huì)百花齊放、各顯神通，為人類帶來(lái)更多更全面的健康保障。

圖 5 代表性第三代抗組胺藥

參考資料

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