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鹽酸氮卓斯汀的化學(xué)式為4-（4-氯芐基）-2-（六氫-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪鹽酸鹽，是由德國(guó)Asta-WerkerAG公司和日本衛(wèi)材公司研發(fā)開發(fā)，上市以來受到了廣泛重視。目前該產(chǎn)品在美、德、英、日和法等國(guó)均有生產(chǎn)，并已收入英國(guó)藥典。預(yù)計(jì)抗哮喘新藥鹽酸氮卓斯汀的上市將大大改變目前治療過敏性鼻炎和哮喘用藥的結(jié)構(gòu)，具有巨大的市場(chǎng)空間和前景，對(duì)其工藝的研究具有重要意義。有研究報(bào)道了以N-甲基哌啶-4-酮為原料，經(jīng)擴(kuò)環(huán)、酰肼化、縮合等反應(yīng)合成了鹽酸氮卓斯汀，反應(yīng)總收率為48.6%，此法合成的鹽酸氮卓斯汀收率不高。還有研究采用N-甲基六氫氮雜卓-4-酮鹽酸鹽為原料，經(jīng)縮合一步合成鹽酸氮卓斯汀，總收率達(dá)到67%，但是此法采用的原料較難得到，且收率不高。
鼻噴劑：10ml：10mg/瓶，噴藥是保持頭部直立。2mg
片劑：2mg。口服，一次2mg（一次1片），一日2次，早飯1小時(shí)服用一次，晚上臨睡前服用一次，或遵醫(yī)囑。
1.藥理作用：鹽酸氮卓斯汀及其主要代謝產(chǎn)物是組胺H1受體拮抗劑，具有抗組胺作用。
2.毒理研究：遺傳毒性：Ames試驗(yàn)、DNA損傷修復(fù)試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)及大鼠骨髓染色體畸變?cè)囼?yàn)均未發(fā)現(xiàn)遺傳毒性。生殖毒性：大鼠口服鹽酸氮卓斯汀30mg/kg/天對(duì)雌雄大鼠的生育力未見影響。口服68.6mg/kg/天時(shí)，大鼠的動(dòng)情周期延長(zhǎng)，交配活動(dòng)及懷孕數(shù)量減少，黃體數(shù)及胚胎植入數(shù)降低，但其著床前丟失并不增加。小鼠口服68.6mg/kg/天，顯示有胚胎毒性、胎。
1. 口服：
吸收與分布：口服鹽酸氮-斯汀吸收較充分，人單次口服4mg，吸收后4.2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值3μg/L，每日口服2次，與單次用藥相比，血藥濃度提前達(dá)峰值，其峰值為10μg/L，絕對(duì)生物利用度]80%。口服本品其活性成份主要分布在外周器官，穩(wěn)態(tài)分布容積為14.5L/kg，體外實(shí)驗(yàn)表明鹽酸氮-斯汀和其代謝產(chǎn)物脫甲氮-斯汀與血漿蛋白的結(jié)合率分別為88%和97%。代謝及消除：鹽酸氮-斯汀的代謝產(chǎn)物為脫甲氮-斯汀，服用本品約有75%從糞便排出，其中[10%的鹽酸氮-斯汀以原型排除。口服給藥鹽酸氮-斯汀的半衰期為22小時(shí)，其代謝產(chǎn)物脫甲氮-斯汀半衰期為54小時(shí)。口服給藥受試者的年齡、性別、肝是否受損，均不影響藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。腎功能不全者(肌酸清除率＜50ml/min)，口服給藥后最大血藥濃度和生物利用度，高于正常患者，達(dá)到最大血藥濃度時(shí)間未變。
鼻噴劑：反復(fù)每天鼻噴應(yīng)用0、56mg的鹽酸氮卓斯汀(相當(dāng)于1噴/每鼻孔，2次/天)，健康志愿者鹽酸氮卓斯汀Cmax穩(wěn)態(tài)血漿濃度為0、27ng/ml，其活性代謝產(chǎn)物N-Desmethyl氮卓斯汀在定量的限值或低于定量的水平可以被檢測(cè)到(0、12ng/ml)。
孕婦用藥：根據(jù)非臨床毒理研究，盡管鹽酸氮卓斯汀無致畸和生殖毒性，但對(duì)于孕婦和哺乳期婦女用藥研究數(shù)據(jù)尚不充分，因此只在孕婦和哺乳期婦女無適當(dāng)選擇時(shí)才使用本品。尚不知道本品是否通過乳汁代謝，但是由于乳汁是代謝的途徑之一，因此建議哺乳期婦女盡避免使用。
老年患者用藥：超過60歲患者的臨床用藥病例數(shù)較少，因此無法得出有效結(jié)論，60歲以上和60歲以下患者用藥后發(fā)生的不良反應(yīng)相似。
在飲酒或使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑時(shí)，禁用本品，否則會(huì)加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。口服鹽酸氮卓斯汀(4mg2次/天)，同時(shí)口服西咪替丁(150mg2次/天)可使鹽酸氮卓斯汀的生物利用度提高65%。口服鹽酸氮卓斯汀同時(shí)分別口服紅霉素(500mg3次/天，連續(xù)7天)和酮康唑(200mg2次/天，連續(xù)7天)，紅霉素對(duì)鹽酸氮卓斯汀的藥代動(dòng)力學(xué)和QT間期無影響。酮康唑?qū)T間期無影響，但對(duì)鹽酸氮卓斯汀的血藥濃度測(cè)定有干擾。
方法1：一種鹽酸氮卓斯汀的合成工藝，采用N-甲基六氫氮雜卓-4-酮鹽酸鹽和苯甲酰肼形成酰腙，再用硼氫化鉀還原，最后再和2-（對(duì)氯苯乙酰基）苯甲酸縮合成4-（4-氯芐基）-2-（六氫-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪鹽酸鹽。向反應(yīng)釜中加入N-甲基六氫氮雜卓-4-酮鹽酸鹽100mol和苯甲酰肼110mol，在室溫下攪拌反應(yīng)1-5h，然后用冰鹽水或冰鹽浴冷至0~20℃；滴加2mol/LKOH的甲醇溶液50L，滴加時(shí)間為5h，再加入硼氫化鉀130mol，繼續(xù)冷卻攪拌30分鐘后，40~50℃下攪拌反應(yīng)6h；再用CH2Cl2（萃取（1000ml×3），用50kgMgSO4干燥后，再用加入含HCl的乙醚溶液成鹽，脫溶；再加入1000kg純水和2-（對(duì)氯苯乙酰基）苯甲酸100mol，再用20%的NaOH溶液調(diào)pH為7，攪拌回流2h，在攪拌下冷卻，使油狀物成為固體顆粒，用20%的NaOH調(diào)PH為9，使鹽酸氮卓斯汀游離堿充分析出，靜置，過濾，水洗后干燥；干燥后的4-（4-氯芐基）-2-（六氫-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪鹽酸鹽，先用丙酮加熱溶解，加入活性炭，攪拌回流60min，趁熱過濾，濾渣以熱丙酮洗滌，濾液在冷卻攪拌下用含HCl的異丙醇溶液成鹽，冷凍、過濾，再用冷丙酮充分洗滌，抽干，在100℃下干燥，再用丙酮和乙醇分別重結(jié)晶一次，得到4-（4-氯芐基）-2-（六氫-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪鹽酸鹽（72kmol），含量達(dá)到：99.1%。
方法2：采用N?甲基六氫氮雜卓?4?酮鹽酸鹽和4?(4?氯芐基)?1?(2H)?酞嗪酮為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)一步合成4?(4?氯芐基)?2?(六氫?1?甲基?1H?氮卓?4?基)?1?(2H)?酞嗪鹽酸鹽(鹽酸氮卓斯汀)，其化學(xué)反應(yīng)方程式如下：
具體步驟：取350gN?甲基六氫氮雜卓?4?酮鹽酸鹽投入到10～12倍無水乙醇中溶解，冷卻至5℃，加入100g硼氫化鉀，加入時(shí)有氣泡產(chǎn)生，要緩慢加入，加完后升溫至20?25℃，保持12小時(shí)后加入4?(4?氯芐基)?1?(2H)?酞嗪酮，溶液升溫回流3小時(shí)，然后冷卻到0～5℃攪拌2小時(shí)，過濾出固體，濾液減壓蒸餾至干，將所得的粘稠物溶解在丙酮中，加入活性炭脫色，過濾。濾液用鹽酸調(diào)節(jié)PH＝1??2，保持在0?5℃下攪拌5小時(shí)，過濾，丙酮洗滌，無水乙醇洗滌，干燥得白色粉末狀固體，鹽酸氮卓斯汀600g。收率67％。含量99％，熔點(diǎn)222?225℃。
[1] CN201110324488.X一種鹽酸氮卓斯汀的合成工藝
[2] 鹽酸氮卓斯汀說明書
[3] CN200910144407.0一種4-(4-氯芐基)-2-(六氫-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪鹽酸鹽的合成方法