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碘美普爾是由意大利Bracco公司研制開發(fā)的一種非離子型X線造影劑，在意大利1993 年5月、在英國1992年12月被批準(zhǔn)上市。碘美普爾是在三碘苯環(huán)上導(dǎo)入了化學(xué)上穩(wěn)定的親水基的非離子型化合物、易溶于水。與同類型的非離子型X線造影劑(例如碘帕醇、碘佛醇和碘海醇等)相比，在同一濃度下，具有最低的滲透壓及較低的黏度。在合成過程中，由于沒有Cu離子混入，不添加螯合劑（EDTA-2Na-lCa等)因此是安全的。另外，由于滲透壓降低可制成400mg/mL的高濃度制劑。
因此，碘美普爾是近年開發(fā)的具有更低黏度、更低滲透壓的非離子型X線造影劑。 由于碘美普爾水溶性很好，滲透壓也低，化學(xué)性質(zhì)也較穩(wěn)定，能耐受高溫滅菌，可制成注射液供應(yīng)市場，可廣泛地在血管內(nèi)應(yīng)用（適用于血管造影、尿路造影、靜脈造影及造影增強(qiáng)電腦掃描)、蛛網(wǎng)膜下應(yīng)用（適用于成人及兒童的腰、胸及頸脊髓造影，以及應(yīng)用于蛛網(wǎng)膜下注射后進(jìn)行底池電腦掃描)和體腔內(nèi)應(yīng)用（關(guān)節(jié)造影、內(nèi)窺鏡逆行胰管造影（ERP)、內(nèi)窺鏡逆行膽管造影及胰管吻合造影（ERLP)，疝造影、子宮輸卵管造影、涎管造影)以及胃腸道檢查等。
關(guān)于碘美普爾的合成，歐洲專利EP0公開了其合成方法。
第一種合成方法是以5-氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸為起始原料，先進(jìn)行氮甲基化反應(yīng)，再與氯化亞砜反應(yīng)得二酰氯，然后與乙酰氧基乙酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)，接著與3-氨基-1，2-丙二醇進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，再用氫氧化鈉進(jìn)行水解反應(yīng)，最后用無水乙醇重結(jié)晶制得。合成路線見式1 ：
式ι碘美普爾的合成路線
因此該專利提供的合成方法需要改進(jìn)，應(yīng)設(shè)計(jì)一條更合理，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。
本發(fā)明的技術(shù)方案：一種5-[N_甲基-2-羥乙酰胺基]_N，N’ -雙（2，3_ 二羥基丙基）-2，4，6_三碘-1，3-苯二甲酰胺的制備方法，以5-甲基氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸為起始原料，依次進(jìn)行酰氯化反應(yīng)、氯乙酰化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)和羥基化反應(yīng)制得，反應(yīng)路線如下。
a)酰氯化反應(yīng)：
5-甲基氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸(化合物V)與氯化亞砜進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，以乙酸乙酯作溶劑，化合物（V):氯化亞砜：乙酸乙酯的摩爾比控制為1:3:19， 在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，室溫下加入5-甲基氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸溶于乙酸乙酯中，待攪拌均勻后，加入氯化亞砜，然后升溫至5(T80°C，攪拌3飛小時(shí)結(jié)束反應(yīng)，減壓下蒸去乙酸乙酯和氯化亞砜后，殘留物加入乙酸乙酯后，再次蒸去溶劑，經(jīng)冰水洗滌，烘干得5-甲基氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酰氯，即化合物(IV)；
b)氯乙酰化反應(yīng)：
5-甲基氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酰氯(化合物IV)與氯乙酰氯進(jìn)行氯乙酰化反應(yīng)，以N，N-二甲基乙酰胺作溶劑，化合物（IV)：氯乙酰氯的摩爾比控制為 1:1.5，50°C下將5-甲基氨基_2，4，6-三碘間苯二甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺中，然后降溫至10°C，滴加入氯乙酰氯，滴加完畢后升溫至5(T90°C，攪拌廣3小時(shí)結(jié)束反應(yīng)，冷卻至 IO0C，滴加入冰水，過濾，經(jīng)冰水洗，烘干得5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-2，4，6-三碘間苯二甲酰氯，即化合物(III)；
c)酰胺化反應(yīng)：
用3-氨基-1，2-丙二醇與5- [N-甲基-2-氯乙酰胺基]-2，4，6-三碘間苯二甲酰氯(化合物III)進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，以三乙胺為催化劑，化合物(III) ： 3-氨基-1， 2-丙二醇：三乙胺的摩爾比控制為1:2.7:2.7，室溫下將5-例_甲基-2-氯乙酰胺基]-2， 4，6_三碘間苯二甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺，然后降溫至10°C，加入3-氨基-1，2-丙二醇和三乙胺，然后加熱至2(T50°C，攪拌8?15小時(shí)結(jié)束反應(yīng)，冷至10°C以下后過濾，將濾液在減壓蒸干后，殘留物溶于甲醇中，加入水?dāng)噭颍o置，將析出的固體過濾，水洗，烘干得 5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-N，N，-雙（2，3-二羥基丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，即化合物（II)。
d)羥基化反應(yīng)：
用乙酸鈉與5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-N，N，-雙（2，3_ 二羥基丙基）_2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(化合物II)在水溶液中進(jìn)行羥基化反應(yīng)，化合物（II):乙酸鈉的摩爾比控制為1: 3?6，在燒瓶中加入5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-N，N，-雙（2，3_ 二羥基丙基）-2，4，6_三碘-1，3-苯二甲酰胺和水，待攪拌均勻后，加入乙酸鈉，回流反應(yīng)M小時(shí)后，減壓蒸去溶劑。殘留物用甲醇溶解，過濾，濾液蒸去甲醇，真空干燥得固體，溶于水中，加活性炭，加熱回流30min，過濾。濾液依次通過732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂，再減壓蒸去溶劑，殘余物真空干燥后，經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得5-[N-甲基-2-羥乙酰胺基]-N，N，-雙（2，3- 二羥基丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。
因此，本發(fā)明設(shè)計(jì)的合成路線反應(yīng)條件溫和，質(zhì)量穩(wěn)定，收率高，成本低，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。