73963-72-1 / 西洛他唑怎么樣，作用是什么？

西洛他唑有抗血小板、抗血栓和擴(kuò)張血管的作用。能抑制血小板中5-羥色胺的釋放，但不影響血小板對(duì)5-羥色胺、腺苷的攝取。另外，對(duì)血小板的花生四烯酸代謝沒有影響，而是通過抑制血栓素A2 (TXA2)引起的血小板聚集，其作用機(jī)制在于抑制磷酸二酯酶，使血小板內(nèi)cAMP濃度上升。從而發(fā)揮抗血小板作用和血管擴(kuò)張作用。

【背景及概述】^[1][2]

西洛他唑（cilostazol） 是抗血小板類藥物，1978 年由日本大冢株式會(huì)社研制合成，1996 年在中國(guó)上市，其藥理活性成分為其代謝產(chǎn)物3，4-二氫-西洛他唑（3，4- dehydro- cilostazol）和4’ -順式-羥基-西洛他唑（4’-trans- hydroxy- cilostazol）。西洛他唑可選擇性地抑制磷酸二酯酶（PDE） 活性，特別是PDEIIIA 活性，使富含PDEⅢA 的細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP） 水平上升，抑制膜磷脂生成血栓素（TXA2），從而抑制血小板釋放二磷酸腺苷（ADP）及5-羥色胺（5-HT），發(fā)揮抗血小板和舒張血管作用。

西洛他唑抗血小板作用的特點(diǎn)是可逆地抑制多種化學(xué)和物理刺激（ADP、腎上腺素、膠原、花生四烯酸、凝血酶等） 誘導(dǎo)的血小板初期和二期的聚集和釋放反應(yīng)，并呈劑量相關(guān)性。西洛他是具有血管擴(kuò)張作用的新型抗血小板藥物，其臨床應(yīng)用從最初的間歇性跛行，到外周動(dòng)脈疾病、冠心病、缺血性腦血管病和頸動(dòng)脈粥樣硬化。最近，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示西洛他唑能夠降低糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織中視網(wǎng)膜細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM -1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）mRNA 和蛋白的表達(dá)水平，表明西洛他唑不僅對(duì)大血管病變有保護(hù)作用，而且對(duì)微血管病變也有保護(hù)作用。臨床上，血管病變患者往往合并高血壓、糖尿病，常常大血管和微血管均有損傷。研究發(fā)現(xiàn)，西洛他唑可顯著降低血漿三酰甘油，升高高密度脂蛋白水平，故具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。由于西洛他唑?qū)Υ笱芎臀⒀芫斜Ｗo(hù)作用，此外，可以延緩顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，其擴(kuò)張血管作用也產(chǎn)生一定的降壓效應(yīng)；并且出血發(fā)生率低，長(zhǎng)期使用安全性好。因而，在抗血小板藥物中，西洛他唑的優(yōu)勢(shì)更為凸顯，對(duì)患者可以起到一舉多得的作用。隨著臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步深入，西洛他唑在臨床中的應(yīng)用必定會(huì)受到更多關(guān)注。

【適應(yīng)癥】^[3]

西洛他唑用于改善因慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的潰瘍、肢痛、冷感及間歇性跛行等缺血性癥狀。輔助治療動(dòng)脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎、糖尿病所致肢體缺血癥、大動(dòng)脈炎。

【規(guī)格】^[4]

培達(dá)，片劑，500 mg，大冢制藥。50mg，100mg

【用法用量】^[5]

口服：通常成人每次100mg，每日2次。另外，可根據(jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減劑量。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[4]

西洛他唑口服后在腸道內(nèi)迅速被吸收，T_max為3 h，PPB約95%，連續(xù)給藥 4天，每天2次，未發(fā)現(xiàn)血藥濃度蓄積上升。組織分布好，尤其胃、肝、腎處濃度較高。給藥72 h后，給藥量的 42.75%經(jīng)尿排泄，61.7%經(jīng)糞便排泄。給藥48 h，膽汁中的排泄率為 31.7%。T_1/2α為2.2 h，T_1/2β為18 h。

【藥物相互作用】^[5]

西洛他唑慎用于使用抗凝藥華法令或抗血小板藥阿斯匹林、抵克立得的患者，使用時(shí)必須進(jìn)行血液凝固性能檢查。

【不良反應(yīng)】^[4]

偶見皮疹、蕁麻疹、瘙癢感、心悸、脈頻、血壓低、發(fā)熱、頭暈、頭重、眼花、失眠或困倦、浮腫、疼痛、倦怠、乏力、胃部不適、惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉、上腹部痛、腹部脹滿感、GOT(血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)、 ALP(血清堿性磷酸酶)、LDH(血清乳酸脫氫酶)、BUN(尿素氮)、肌酐、尿酸升高、消化道出血、鼻出血、皮下出血、眼底出血、血尿等出血傾向及血小板減少。

【注意事項(xiàng)】^[5]

1. 血友病、毛細(xì)血管脆弱癥、上消化道出血、尿路出血、玻璃體出血等出血患者禁用。

2. 妊娠或可能妊娠的婦女禁用。

3. 使用抗凝血藥物或抗血小板藥物的患者、月經(jīng)期婦女、伴有出血傾向的患者和嚴(yán)重肝功能、腎功能障礙的患者、老年人慎用；哺乳婦女應(yīng)避免哺乳。

【制備】^[6][7]

方法1：以對(duì)乙氧基苯胺為原料進(jìn)行了西洛他唑的合成：

方法2：一種西洛他唑的合成方法，在醇水體系中，利用無機(jī)堿為催化劑，將喹諾酮衍生物和四氮唑衍生物進(jìn)行反應(yīng)生成西洛他唑，反應(yīng)式為：

具體步驟如下：在2000L反應(yīng)釜內(nèi)，加入1-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1，2，3，4-四唑135g(0.556mol)，6-羥基-3，4-二氫喹諾酮90g(0.552mol)，碳酸鉀152g(1.1mol)，氫氧化鈉18g(0.45mol)，亞 硫酸鈉4.5g(0.036mol)，66.7％乙醇780g，保持回流反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)完畢加入水300g，攪拌 回流30min，靜置分層，堿性水相轉(zhuǎn)入廢水系統(tǒng)，有機(jī)相降至10度，攪拌結(jié)晶，過濾，用部分乙 醇淋洗。85℃減壓干燥，白色固體175.2g，收率86％，純度99.81％。熔點(diǎn)159℃。

【主要參考資料】

[1] 張捷青, 呂遷洲. 抗血小板藥物——西洛他唑的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國(guó)新藥與臨床雜志, 2013, 32(2): 101-104.

[2] 柳麗艷, 王曉偉. 新型藥物西洛他唑的合成[J]. 化學(xué)工程師, 2007 (8): 3-4. [3] 最新藥物手冊(cè)

[4] 實(shí)用處方及非處方藥物大全

[5] 新編心血管藥物手冊(cè)

[6] 唐傳久. 醫(yī)藥新品種西洛他唑的合成研究[J]. 安徽化工, 2004, 30(3): 28-29.

[7] 張曉偉；盛凱蔓；趙斌鋒；章曉鋒.一種西洛他唑的合成方法. CN201710618563.0，申請(qǐng)日2017-07-26