62572-90-1 / 美托洛爾雜質(zhì)的制備

背景及概述^[1][2]

美托洛爾，是一種藥品。美托洛爾屬于2A類即無部分激動活性的β1 受體阻斷藥(心臟選擇性β 受體阻斷藥)。它對β1 受體有選擇性阻斷作用，無PAA(部分激動活性)，無膜穩(wěn)定作用。其關(guān)鍵雜質(zhì)C（美托洛爾雜質(zhì)）化學(xué)名：4 -[(2R/S) -2 -羥基- 3 -[(1 -甲基乙基)胺基]丙氧基]苯甲醛，該雜質(zhì)收載于2009版英國藥典中，要求控制在0.1％以內(nèi)。

制備^[1]

1）4?(環(huán)氧乙基?2?基甲氧基)苯甲醛(化合物II)的制備。

向100mL三口瓶中加入5g對羥基苯甲醛(0.04mol)及25mL無水乙醇，2.5g氫氧化鈉，室溫攪拌2h，體系中固體基本溶解，冰浴降溫，加4.4g環(huán)氧氯丙烷(0.0048mol)，50℃恒溫反應(yīng)24h，TLC(展開劑∶石油醚∶丙酮＝3∶1)檢測反應(yīng)進(jìn)度。反應(yīng)完成后體系中加入30mL水+30mL乙酸乙酯，分液，水層再用30mL乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用30mL×2的飽和食鹽水洗滌，再用10g無水硫酸鈉干燥2h，旋蒸除去乙酸乙酯，得6.5g黃色油狀液體。收率89.1％。MS(+1)：179。

2）(Z)?1?(異丙胺基)?3?(4?((異丙基胺)甲基)苯氧基基)丙?2?醇(化合物III)的制備

向100mL三口瓶中加入6.5g化合物II(0.036mol)，43g異丙胺(0.72mol)，38℃，恒溫攪拌，反應(yīng)24h，TLC(展開劑∶乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)停止。將反應(yīng)液旋干，用30mL乙酸乙酯溶解，再加入56mL1N稀鹽酸，攪拌，靜置分液，再用30mL水萃取有機(jī)相，合并水相，用50mL×2的乙酸乙酯洗滌，再加入1.8g水與1.8g氫氧化鈉配置的溶液，攪拌，用50mL×2的乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用水洗滌至中性，在有機(jī)相中加入12g無水硫酸鈉干燥2h，旋蒸除去乙酸乙酯，得5.1g黃色油狀粘稠物，收率50.6％。

MS(+1)：279。

3）美托洛爾雜質(zhì)(化合物TM)的制備

向250mL茄形瓶中加入9g化合物III(0.032mol)，及130mL1N稀鹽酸(0.13mol)，9g亞硝酸鈉(0.13mol)，60℃恒溫攪拌3h，TLC(展開劑∶乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝3∶1∶2滴)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)停止。反應(yīng)液中加入7g碳酸氫鈉，同時攪拌，產(chǎn)生大量氣泡，用100mL×2乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用100mL×2飽和食鹽水洗滌，用14g無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋蒸，得7g橙黃色油狀液，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脫劑進(jìn)行洗脫。得到白色固體5.2g，收率68.27％。MS(+1)：238。

主要參考資料

[1] (CN102746169)美托洛爾雜質(zhì)C的合成