麝香（musk）是雄性鹿科動物香囊中的分泌物，是一種極其珍貴的香料，早在東漢時期麝香就被稱作香料之王。通常香精中只要加入萬分之一的麝香，就能使香氣變得柔和誘人且經(jīng)久不散，因而它是高檔香精中不可缺少的定香劑。除了用于香料，麝香在《神農(nóng)本草經(jīng)》和李時珍《本草綱目》等醫(yī)藥典籍記載中都是上品中藥，具有鎮(zhèn)心安神、通諸竅、開經(jīng)絡(luò)、透肌骨等功效，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有重要的用途。

麝香的成分非常復(fù)雜，直到現(xiàn)在人們都沒能將麝香中的有效成分完全分離提純，特別是不同地區(qū)生產(chǎn)的麝香所含化學(xué)成分也有較大差異。研究發(fā)現(xiàn)，麝香中的芳香成分是占比2-5%的大環(huán)酮類化合物麝香酮（muscone），也是麝香中的主要活性成分，另外還含有少量的麝香吡啶和降麝香酮等。目前人們從可溶性的麝香醚中已分離出數(shù)十個雄甾烷衍生物，質(zhì)量較好的麝香中雄甾烷衍生物的含量約在0.5%左右。此外，麝香中還富含脂肪酸、膽固醇、酯和無機鹽等成分。麝香化學(xué)成分研究的另一重要進(jìn)展是人們發(fā)現(xiàn)麝香水浸物具有抗炎作用，并從中分離出具有抗炎作用的高分子量的多肽類物質(zhì)。

麝香中的代表性化學(xué)成分

麝香酮是天然麝香中最具生理活性的組分，也是天然麝香珍奇香氣的主要來源，有數(shù)據(jù)表明它的香氣閾值極低（0.01*10^-6~0.001*10^-6），因而麝香酮在香精中能發(fā)揮優(yōu)異的定香、烘托、圓潤與和諧等作用，麝香型香水也成為國際上常用的香型深受消費者青睞，但由于天然麝香的來源特別稀缺也造成其國際市場價格不菲。幸運的是，隨著中外文化的融合以及質(zhì)量上乘的合成麝香酮被廣泛用于香料制作，目前麝香型香料制品在國內(nèi)也相當(dāng)普及。

我國藥典中，麝香酮具有興奮神經(jīng)中樞、呼吸中樞和心臟，促進(jìn)多種腺體分泌的作用，是治療神志昏迷的重要藥物。同時又以通諸竅、開經(jīng)脈、透肌骨，內(nèi)治中風(fēng)，中氣、中惡及小兒驚厥、外治跌打損傷及疫毒等癥而著稱。目前，利用麝香酮代替天然麝香制成的中成藥用于治療冠心病、小兒高燒、急性腸胃炎、跌打損傷、乳腺炎、淋巴結(jié)核、扁桃腺炎、腮腺炎等疾病均收到良好療效。需要指出的是，麝香因含有濃郁氣味，可能對孕婦產(chǎn)生不利影響，刺激子宮快速收縮，增加胎動不安或流產(chǎn)的幾率，故中醫(yī)學(xué)認(rèn)為麝香有催產(chǎn)下胎之效，主張孕婦禁用。受此啟發(fā)，許多影視作品例如《后宮甄嬛傳》中都會出現(xiàn)麝香導(dǎo)致宮中妃嬪不孕的橋段，事實上單憑使用麝香而直接導(dǎo)致女子終身不孕的機會非常低。

麝香酮在醫(yī)藥和香料工業(yè)上均有重要用途，但天然麝香來源少且不易獲得，尤其是隨著生態(tài)平衡失調(diào)，天然麝香的資源日趨匱乏。為避免民間私自盜獵，麝香與犀角、牛黃、羚角等動物源藥材一同被我國國家藥品監(jiān)督管理局列為國家管制藥材，嚴(yán)禁私自買賣，并實行價格管制，而且天然麝香也只允許在少量特定中成藥中投放。曾經(jīng)人們也試圖通過人工飼養(yǎng)麝鹿，采用活體取香的方式獲得麝香，但雄性麝鹿性格暴躁，香囊又是它們的必備之物，雄麝往往在取香之后死亡，多年來人工飼養(yǎng)活體取香都沒能收到理想效果。

鑒于天然麝香應(yīng)用廣泛但來源稀缺的現(xiàn)狀，麝香酮的化學(xué)合成自然吸引了不少化學(xué)家的興趣，自1926年麝香酮的結(jié)構(gòu)被Ruzicka等人確定后，不單是麝香酮，許多具有麝香香氣的大環(huán)化合物都成了熱門的研究課題。迄今已有超過百種此類化合物被報道，但僅僅只有11種實現(xiàn)了商品化，大批量應(yīng)用最大的困難在于這些合成路線冗長且成本高。目前，國內(nèi)外研究人員對合成麝香酮的報道較多，歸結(jié)起來主要包括環(huán)十五烷酮的甲基化法、環(huán)酮擴環(huán)法和閉環(huán)法等，此處僅介紹兩種較為經(jīng)典的合成方法。

一、環(huán)十五烷酮的甲基化法

該方法是最直接的麝香酮合成方法，只需要在母核環(huán)十五酮的3號位引入甲基即可。早在1971年，Mookherjee等人就報道了以環(huán)十五酮為基本原料，經(jīng)過五步反應(yīng)制備麝香酮的方法，首先將羰基用縮酮形式進(jìn)行保護(hù)，a位引入鹵素后堿性條件消去得到雙鍵，脫保護(hù)后即得a, b-不飽和酮，最后利用格氏試劑進(jìn)行Michael反應(yīng)即可以較高產(chǎn)率獲得麝香酮。

環(huán)十五烷酮的甲基化法合成麝香酮

二、閉環(huán)法

閉環(huán)法顧名思義就是通過開鏈化合物分子內(nèi)成環(huán)的方法，這些閉環(huán)方法包括羥醛縮合、自由基加成、1, 3-偶極環(huán)加成等。除了上述方法，烯烴復(fù)分解反應(yīng)（olefin metathesis）尤其是“關(guān)環(huán)復(fù)分解（Ring-closing metathesis，RCM）”反應(yīng)已經(jīng)成為有機合成，特別是復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成領(lǐng)域構(gòu)建環(huán)狀化合物最高效的方法之一。2000年，Hagiwara等人以（R）-香茅醛（citronellal）為起始原料，經(jīng)過多步合成開鏈環(huán)化前體，利用Grubbs’ catalyst即可得到含雙鍵的十五元環(huán)酮，最后只需Pd/C氫化就能得到手性純的麝香酮產(chǎn)物。

RCM反應(yīng)閉環(huán)法合成手性純的麝香酮

酯類化合物與生俱來的特殊氣味促使化學(xué)家們尋找具有麝香氣味的酯類化合物。1927年人們從當(dāng)歸根油中提取出具有麝香氣味的環(huán)十五內(nèi)脂，隨后又在黃葵類植物中提取到含不飽和鍵的黃葵內(nèi)酯，并由此發(fā)現(xiàn)環(huán)的大小與香味有直接關(guān)聯(lián)，一般含有14-19個碳原子的環(huán)狀化合物才具有麝香的香味。受此啟發(fā)，后來又有不少結(jié)構(gòu)類似的化合物，例如十五烯內(nèi)酯、甲基十四烯內(nèi)酯等被相繼發(fā)現(xiàn)并成功應(yīng)用于商品化的香水制品。

具有麝香氣味的大環(huán)內(nèi)酯化合物

2, 4, 6-三硝基甲苯（Trinitrotoluene，TNT）是常見的炸藥，至今仍大量應(yīng)用在軍事和工業(yè)領(lǐng)域，1888年Albert Baur嘗試制備一種超強TNT，即在TNT的基礎(chǔ)上引入更多的烷基，他以間二甲苯為原料，引入叔丁基后再硝化得到了3, 5-二甲基-2, 4, 6-三硝基-4-叔丁苯，遺憾的是這種新物質(zhì)的爆炸性并沒有想象那么強，但意外的是它具有麝香的香味，因此這種物質(zhì)被命名為“Musk xylene”。隨后他又相繼合成了其他具有麝香氣味的硝基化合物，其中就包括與麝香酮傻傻分不清楚的“酮麝香”，后來這些物質(zhì)也不約而同成為香水中的配料成分。

具有麝香氣味的硝基化合物

中藥是發(fā)祥于中華大地的瑰寶，麝香則是瑰寶中燦爛的一顆，雖然作為藥物使用已經(jīng)有上千年歷史，但它的潛力似乎還未完全被發(fā)掘。對于其主要活性成分麝香酮的研究也還尚淺，盡管文獻(xiàn)報道的合成方法較多，但真正實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的路線卻甚少，鑒于麝香酮化合物在醫(yī)藥和香料領(lǐng)域的重要應(yīng)用，尋找經(jīng)濟、高效、適用工業(yè)的麝香酮合成方法依然任重道遠(yuǎn)。

[1] 馮巧巧, 劉軍田. 麝香酮藥理作用研究進(jìn)展[J]. 食品與藥品, 2015, 17 (03): 212-214.

[2] 王寧, 方云進(jìn). 麝香酮的合成進(jìn)展[J]. 浙江化工, 2007 (11): 29-31+6.

[3] Mookherjee, B. D., R. R. Patel, and W. O. Ledig. “Synthesis of dl-muscone from exaltone (cyclopentadecanone).”J. Org. Chem.1971,36, 4124-4125. DOI:10.1021/jo00825a024

[4] Kamat, Vijayendra P., et al. “Ring closing metathesis directed synthesis of (R)-(−)-muscone from (+)-citronellal.”Tetrahedron2000,56, 4397-4403. DOI:10.1016/S0040-4020(00)00333-1

[5] 董萬超, 趙偉剛, 劉春華. 麝香研究進(jìn)展[J]. 特產(chǎn)研究, 2001 (02): 48-58.