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雙聯抗血小板治療（DAPT）在冠脈介入和心梗后的重要性，想必各位都非常了解。DAPT中阿司匹林的地位一直無法撼動，而P2Y12抑制劑則在不斷推陳出新。目前，口服的P2Y12抑制劑有氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷3種，靜脈應用的有坎格瑞洛。
盡管其他幾種P2Y12抑制劑比氯吡格雷起效快、抗栓效果強，但在考慮藥品成本、適應證、出血風險后，氯吡格雷仍然是目前應用最廣泛的P2Y12抑制劑。
最早的DAPT組合其實是阿司匹林+噻氯匹定（ticlopidine）。噻氯匹定是一種早期的P2Y12抑制劑，很多年輕的心內科醫生可能都沒見過這種藥物。
1996年，NEJM上發表的ISAR研究將冠脈支架術后的517名患者隨機分入DAPT組（阿司匹林+噻氯匹定）或阿司匹林+抗凝組（抗凝使用香豆素類，控制INR在3.5-4.5之間）。術后1個月內，DAPT組心臟事件（主要是心臟缺血）大約僅為阿司匹林+抗凝組的1/4，而DAPT組的非心臟事件（主要是出血）大約僅為阿司匹林+抗凝組的1/10。從那時起，不斷增加的證據將DAPT變成了冠脈支架術后的“金標準”，至今已有22個年頭。
圖1 ISAR研究中，心臟事件與非心臟事件在兩組間的差異非常顯著
然而，噻氯匹定并不是一種好用的P2Y12抑制劑，因為血細胞減少等副作用，常常導致患者不得不停藥。至于另外一種P2Y12抑制劑——氯吡格雷，則要安全得多。2000年發表在Circulation上的CLASSIC研究，納入了1020名冠脈支架術后的患者，發現氯吡格雷出現大出血、血細胞減少、過早終止DAPT的復合終點率還不到噻氯匹定的1/3。而在之前一年的JAMA和Circulation上也各有研究證實，氯吡格雷在支架后患者DAPT中并不劣于噻氯匹定。噻氯匹定因為效果與氯吡格雷類似但副作用嚴重，也就逐漸退出了DAPT。
隨后，2001年發表在NEJM上的CURE研究證明了氯吡格雷在NSTE-ACS患者中的獲益。該研究將12562名NSTE-ACS患者分為單純阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷組，發現氯吡格雷可以使1年時的心血管死亡、非致死心梗或卒中復合終點率降低20%，不過確實也增加了大出血風險約38%（主要是消化道與動脈穿刺點出血）。這也是為什么現在DAPT期間質子泵抑制劑（PPI）治療非常重要的原因。
圖2 CURE研究中氯吡格雷降低NSTE-ACS患者心血管事件約20%
表1 氯吡格雷與普拉格雷、替格瑞洛的對比
普拉格雷與氯吡格雷都需要經過CYP450代謝為活性形式才能發揮作用，但普拉格雷轉化更迅速、更完全，因此起效更快、抗栓更強。2007年發表的TRITON–TIMI 38研究證明，如果ACS患者準備行PCI治療，那么普拉格雷相比氯吡格雷可以減少MACE事件19%，但也會同時增加32%的出血風險。
圖3 TRITON–TIMI 38研究中的效果與安全性
而如果患者不準備行PCI治療，那么普拉格雷就會“弊大于利”，僅增加出血風險而不減少血栓風險。因此，2018年ESC的心肌血運重建指南建議，NSTE-ACS患者如果不準備PCI，不推薦使用普拉格雷。
替格瑞洛并不需要轉化就能起效，因此也比氯吡格雷起效快、抗栓強，但也因為其拮抗P2Y12作用可逆，需要每天吃兩次。2009年的PLATO研究證明，在全部ACS患者中（不管是否行PCI），替格瑞洛可以減低16%的MACE事件風險，大出血事件卻幾乎沒有差別。不過，如果將所有出血事件合并在一起看，還是替格瑞洛組要更高些。
圖4 PLATO研究中的效果與安全性
另外，替格瑞洛也有一些奇怪的副作用，比如呼吸困難、心動過緩，這可能與替格瑞洛干擾腺苷代謝有關系。
總體來說，盡管普拉格雷與替格瑞洛在某些方面后來者居上，但很多情況下氯吡格雷仍然是最佳選擇，比如穩定性冠心病患者PCI后的DAPT，比如需要同時口服抗凝藥患者PCI后的DAPT。即使是在一般ACS患者中，如果存在高齡、重度腎功能不全、血小板低、溶栓治療等出血高危因素，仍推薦氯吡格雷作為更穩妥的選擇。如果患者存在心動過緩，在國內尚無普拉格雷的情況下，也最好使用氯吡格雷。
如果考慮到患者的血栓與出血風險需要更換P2Y12抑制劑，那么2017年ESC的DAPT指南中有兩個基于目前證據的“三角”可供參考。由于國內目前并沒有普拉格雷，“三角”也就可以簡化為氯吡格雷與替格瑞洛相互切換，目前推薦如下：
?急性期（≤30天）
氯吡格雷→替格瑞洛：無論氯吡格雷使用情況，直接給替格瑞洛180 mg負荷，隨后90 mg Bid；
替格瑞洛→氯吡格雷：最后一次替格瑞洛24小時后給氯吡格雷600 mg負荷，隨后75 mg Qd。
?慢性期（＞30天）
氯吡格雷→替格瑞洛：最后一次氯吡格雷24小時后開始替格瑞洛90 mg Bid；
替格瑞洛→氯吡格雷：最后一次替格瑞洛24小時后給氯吡格雷600 mg負荷，隨后75 mg。
2018年ESC的心肌血運重建指南提到，可以在血小板功能指導下將替格瑞洛或普拉格雷降級為氯吡格雷，盡管只是IIb類推薦。在此之前，雖然認為血小板功能可以提示患者預后，但GRAVITAS、TRIGGER-PCI、ARCTIC和ANTARCTIC幾項RCT的陰性結果都沒能證實血小板功能可以指導DAPT，可能因為體外血小板功能與體內真正的血栓形成相距甚遠。
那么，為什么現在認為P2Y12抑制劑降級也許可行？2017年Lancet上發表的TROPICAL-ACS研究，共納入2610名心肌損傷標志物（+）且成功植入支架的ACS患者，隨機分入根據血小板功能降級P2Y12組或持續普拉格雷組，發現根據血小板功能降級P2Y12組缺血事件與持續普拉格雷組并沒有顯著差異，出血事件差點顯著降低。所以，別看現在氯吡格雷抗栓不及其他兩位，也許將來把反應不佳的患者去除后就能與其他兩位平起平坐呢，這是很可能的事情。
把這個問題換一種說法，實際上就是DAPT持續時間究竟應該多長。由于每個人的血栓風險與出血風險各不相同，因此，持續時間不應該都是12個月。另外，隨著近年來冠脈支架技術的迅猛進步，DAPT可能也越來越不需要12個月了。
對于冠脈支架后的患者，DAPT最主要的任務是防止支架內血栓。最早的裸金屬支架，支架內皮化迅速，如果要發生支架內血栓基本也都是在1個月內，因此對DAPT持續時間要求也不高。
21世紀初，第一代藥物洗脫支架誕生后，盡管支架內再狹窄問題在一定程度上得到了解決，但內皮化受到嚴重影響，甚至1年后還有不低的支架內血栓風險，因此迅速被拋棄，那個時代的代表作——西羅莫司永久涂層Cypher與紫杉醇永久涂層Taxus，各位只能在病歷系統的老病歷見到了。也是從藥物洗脫支架誕生起，DAPT時間被逐漸延長至12個月。
現在廣泛使用的第二代藥物洗脫支架在抗增殖藥物、涂層方法上進行了大量改進，內皮化受到的影響大大降低，因此不少研究也致力于將DAPT時間縮短。目前已有多項試驗對第二代藥物洗脫支架DAPT時長進行了研究，大多數認為縮短DAPT時間是可行的。
近年的ESC指南推薦，可以計算DAPT評分與PRECISE-DAPT評分以決定DAPT時間。DAPT評分如果≥2，可能提示患者血栓風險高，可適當延長DAPT時間。PRECISE-DAPT評分如果≥25，可能提示患者出血風險高，可以考慮將DAPT時間縮短至6個月內。
圖5 PRECISE-DAPT評分與DAPT評分
氯吡格雷代謝為活性產物需要經過CYP450中的多種酶參與，因此可能會受到各種誘導劑或抑制劑的影響。在所有的酶中，CYP3A4/5和CYP2C19最為重要。冠心病常用藥物中，阿托伐他汀會影響CYP3A4，PPI會影響CYP2C19。不過，好在目前認為阿托伐他汀與氯吡格雷聯用并不會增加心血管事件風險。
而PPI與氯吡格雷聯用，則一直是比較有爭議的事情。常用的PPI一共有5種：奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑與雷貝拉唑，其中奧美拉唑與它的左旋異構體埃索美拉唑對于CYP2C19的影響最大，蘭索拉唑也存在一些影響。在體外的血小板功能評價中，確實有部分研究證實這幾種藥物與氯吡格雷合用可能會導致抗血小板減弱。
盡管血小板功能檢查確實可以一定程度上預測血栓事件風險，但也并不能完美從實驗室轉化到臨床。關于PPI與氯吡格雷聯用，目前唯一的一項大型RCT研究是2010年發表在NEJM上的COGENT研究。該研究將3873名使用阿司匹林+氯吡格雷的低消化道出血風險患者隨機分入奧美拉唑20 mg Qd組或安慰劑組，中位隨訪時間106天后發現，盡管納入時均為消化道出血低危，但隨訪期間安慰劑組的上消化道出血風險幾乎為奧美拉唑組的8倍，兩組的心血管事件并沒有顯著差異。該實驗因為兩組巨大的出血風險差異而提前終止，因此也有人懷疑因為試驗提前終止，才導致奧美拉唑對氯吡格雷的影響沒有體現出來。
由于PPI可以明顯減少消化道出血，因此近年的指南推薦在DAPT的患者中常規使用PPI，但沒有明確提出PPI的種類限制，因為確實也沒有可信的證據證明奧美拉唑、埃索美拉唑會導致血栓風險增加。本著“君子不立危墻之下”的原則，我們優先選擇對CYP2C19影響較小的雷貝拉唑、泮托拉唑沒錯，但奧美拉唑、埃索美拉唑也完全可以使用，至少短期內獲益遠大于危害。
前面說到，氯吡格雷需要多個步驟才能轉化為活性產物，因此通路上的各個基因位點都可能影響氯吡格雷的活化，但最重要的還是CYP2C19。各人種中都存在一定比例的CYP2C19變異，而在我們東亞人群中變異比例尤其高，有研究認為，比例甚至可以高達50%以上。
由于CYP2C19變異為等位基因后，活性會受到影響，因此理論上認為可能會導致氯吡格雷活化異常，抗血小板效果削弱。事實上也確實如此，CYP2C19變異會導致血小板功能監測中出現不理想的結果。
CYP2C19基因變異會不會影響患者預后？如果影響預后，能不能通過改變DAPT方案來改善預后？現在還沒有準確答案。
另外，近年來提出的“東亞悖論”認為，雖然我們的CYP2C19變異率高、對氯吡格雷反應較歐美人差，但卻并沒有導致血栓風險增加，反而是血栓風險低、出血風險高。近年來國內多家中心都在積累氯吡格雷基因檢測的數據，有報道稱，阜外醫院已經積累超過20000例，也許能幫助我們理解基因型與預后之間的關系，甚至能夠指導治療也未可知。
不過，除非科研用途，近期的指南并沒有提出常規進行基因型檢查，還需要更多的證據來支持“精準用藥”。
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