530-75-6/乙酰水楊酰水楊酸的應用

背景及概述^[1]

乙酰水楊酰水楊酸為乙酰水楊酸的雜質D，乙酰水楊酸（俗稱阿司匹林）是一種歷史悠久的解熱鎮痛藥，誕生于1899年3月6日。用于治感冒、發熱、頭痛、牙痛、關節痛、風濕病，還能抑制血小板聚集，用于預防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肺梗塞、腦血栓形成，應用于血管形成術及旁路移植術也有效，是一種常用的安全有效，物美價廉的藥物。

早在1853年夏爾，弗雷德里克·熱拉爾（Gerhardt）就用水楊酸與醋酐合成了乙酰水楊酸，但沒能引起人們的重視；1897年德國化學家菲利克斯·霍夫曼又進行了合成，并為他父親治療風濕關節炎，療效極好；1899年由德萊塞介紹到臨床，并取名為阿司匹林（Aspirin）。到今日為止，阿司匹林已應用百年，成為醫藥史上三大經典藥物之一。

制備^[2]

將雙水楊酸酯20g(77.5mmol)、Et3N30mL(232.6mmol)、丙酮40mL依次加入反應瓶中，緩慢滴加乙酰氯22mL(310.1mmol)，室溫攪拌12h，有大量白色固體析出，過濾，將濾液濃縮，柱色譜[乙酸乙酯-石油醚(60～90℃)，1∶6]，得白色固體乙酰水楊酰水楊酸。收率：80.0%，mp166～167℃。

應用

乙酰水楊酰水楊酸可用于合成以下化合物：

2-乙酰氧基苯甲酸-2′-[(2-硝氧基乙胺基)羰基]苯酯(6a)

將乙酰水楊酰水楊酸(0.67mmol)溶于無水CH2Cl220mL中，依次加入EDC·HCl0.26g(1.3mmol)、化合物3a0.14g(1.3mmol)和催化量DMAP，0℃攪拌20h，濾液濃縮，柱色譜[乙酸乙酯-石油醚(60～90℃)，1∶6]分離得白色固體，收率90.5%，mp：96～98℃。IR(KBr，cm-1)ν：3443，3294，3075，2957，2921，2850，1685，1615，1303，1285，755；1HNMR，δ：1.48(s，3H，CH3)，3.70～3.73(m，2H，NHCH2)，4.46(t，2H，CH2ONO2，J=6.3Hz)，6.52(s，1H，NH)；6.98～8.08(m，8H，ArH)；ESI-MSm/z：389.3[M+H]+。
2-乙酰氧基苯甲酸-2′-[(3-硝氧基丙胺基)羰基]苯酯(6b)

將乙酰水楊酰水楊酸0.20g(0.67mmol)溶于無水CH2Cl220mL中，依次加入EDC·HCl0.26g(1.3mmol)、化合物3b0.16g(1.3mmol)和催化量DMAP，0℃攪拌20h，濾液濃縮，柱色譜[乙酸乙酯-石油醚(60～90℃)，1∶6]分離得白色固體，收率85.0%，mp：84～86℃。IR(KBr，cm-1)ν：3252，3074，2954，2924，2853，1747，1690，1463，1340，1283，1195，1064，941，865，754；1HNMR，δ：1.45(s，3H，CH3)，1.82～1.91(m，2H，CH2)，3.41～3.47(m，2H，NHCH2)，4.39(t，2H，CH2ONO2，J=6.3Hz)，6.35(s，1H，NH)，6.97～8.07(m，8H，ArH)；ESI-MSm/z403.5[M+H]+。

主要參考資料

[1] CN201410332975.4一種乙酰水楊酸的制備方法

[2] 一氧化氮供體型雙水楊酸酯衍生物的合成及降血糖活性