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【背景及概述】[1][2]
熊果苷(arbutin)，又名熊果甙、熊果素、熊果葉甙、熊果酚甙或楊梅甙，是一種源于杜鵑花科熊果屬的多年生常綠小灌木植物-熊果的葉子細胞里的皮膚脫色成份。熊果苷能有效地抑制皮膚中的生物酪氨酸酶(Tyrosinase)活性，阻斷黑色素的形成，通過自身與酪氨酶直接結合，加速黑色素的分解與排泄，從而減少皮膚色素沉積，祛除色斑和雀斑，是目前國內外常用于美白化妝品中的主要原料。近年來，國內熊果苷的生產和相關化妝品的開發有了迅速的發展，國外對熊果苷的研究和開發更為深入，并取得了許多進展。熊果苷一經問世，即受到化妝品科技領先的日本、美國的格外重視和廣泛利用。日本資生堂的株式會首先推出了熊
果苷化妝品系列，美國CTFA以“Arbutusextarct”之名載入美國化妝品組份匯編，并被國際化妝品界譽為20世紀90年代的獨領風騷的非它莫屬的皮膚脫色組份。目前，發達國家美白護膚市場幾乎已被熊果苷壟斷。α-熊果苷作為最新的美容增白劑，世界知名品牌剛剛開始使用。2002年Peutaharm推出了含有α-熊果苷的新活性皮膚增白劑，日本資生堂也推出了含有α-熊果苷成分的系列化妝品。經研究發現α-熊果苷化學性質比β -熊果苷效果更為穩定，能夠更方便地加入到各種美白亮膚化妝品中。pH=3.5 -6.5最穩定，推薦添加量在0.2% -5%之間，可用于所有的配方中。熊果苷目前在祛斑藥物和化妝品美白護膚領域得到廣泛應用，能夠更方便地加入到各種美白亮膚化妝品中。國內外美容專家指出，21世紀國際美白護膚品的市場將是熊果苷市場，同時，應進一步開展熊果苷應用于祛斑藥物和化妝品的安全性研究，特別是β -熊果苷安全性研究。
【理化性質及結構】[1][3]
熊果苷的物理性狀為白色針狀結晶或粉末，有兩種差相異構體，即α及β 型，化學名稱分別為4 -羥基苯- α -D-吡喃葡萄糖苷、4 -羥基苯-β -D-吡喃葡萄糖苷。分子式：C12H16O7；分子量：272.25； 目前已知的熊果苷有α-熊果苷、β-熊果苷和脫氧熊果苷，α-熊果苷和脫氧熊果苷一般通過合成法得到，而β-熊果苷可從多種植物中分離得到，如厚葉巖白菜、烏飯樹、熊果和梨樹的葉中都相繼發現有β －熊果苷，其化學名為4-羥苯基- β-D-吡喃葡萄糖苷。α-熊果苷是β-熊果苷的差向異構體，其化學名為4-羥苯基- α-D-吡喃葡萄糖苷，其糖苷鍵在空間上的方向與β-熊果苷相反。脫氧熊果苷最早于2004 年在Hamed的博士論文中提及，化學名為4 -［( 2-四氫吡喃) 氧］苯酚。3 種熊果苷的結構式如下：
熊果苷易溶于熱水、甲醇、乙醇及丙二醇、丙三醇的水溶液，不溶于乙醚、氯仿、石油醚等。熔點：198 -201℃。穩定性：熊果苷在酸性條件下不穩定，易被水解。熊果苷可與來自動植物礦物、經化學合成和人工復合的脂肪性、類脂性組份，如脂油、酯油，又稱化學合成油，脂、富脂、酯蠟、脂酸、脂醇、甾醇、多羥基醇的單或雙脂酸脂、甾醇脂酸酯、烷烴化學結構的油脂蠟、環鏈狀聚二甲基硅氧烷，以及油脂性的色素、維生素、防腐組份、抗自動氧化組份等等，不相干擾。熊果苷的水溶液與低鐵或高鐵生成水溶性的淺黑色絡合物，可和堿式乙酸鉛發生沉淀反應。因此，要求配方中添加水的電導率應低于10。有熊果苷的配方中不宜添加瓜爾膠，否則影響其穩定性。在配方中添加適量(一般為1% -3%)的維生素E對其有穩定作用，在配方中加入適量亞硫酸氫鈉可防止膏體變色。
【生理活性】[1]
1. 抗炎、抑菌作用：熊果葉具有抗炎、抑菌作用，傳統上用于治療尿路感染，其中熊果苷是其主要藥效成分。
2. 鎮咳、祛痰、平喘：熊果苷灌胃可增加動物氣管分泌、延長氨水引咳潛伏期、咳嗽次數減少、氣管酚紅排泌量明顯增多。但到目前為止，其抗炎、止咳、祛痰機理尚未見報道。
3. 美白去色素作用：黑素是深色素類物質的一種，能引起皮膚的著色，是在黑素細胞(Melanin)中由苯丙氨酸或酪氨酸經氧化等一系列生化反應生成的。氨酸酶兼具酪氨酸羥化酶活性和多巴氧化酶活性，是黑素細胞合成黑素的關鍵因素。熊果苷能迅速滲入肌膚在不影響細胞增殖濃度的同時，能有效抑制皮膚中的酪氨酸酶的活性，阻斷黑色素的生成。它通過自身與酪氨酸酶直接結合，競爭多巴的結合位點，加速黑色素的分解與排泄，從而減少皮膚色素沉積。用250mg劑量作用人的皮膚模型發現，細胞的分化生長沒有變化，但黑色素的生成比對照組減少60%。熊果苷對酪氨酸羥化酶活性亦有競爭性抑制作用，但不減少體外培養的黑素細胞中酪氨酸酶的蛋白含量及其mRNA水平。研究發現，熊果苷對黑素細胞酪氨酸酶家族的3 種酶-酪氨酸酶，酪氨酸酶相關蛋白-1和酪氨酸酶相關蛋白-2的含量及分子大小均無影響，認為熊果苷是在轉錄后階段抑制酪氨酸酶的活性。
比較β -熊果苷與其差相異構體(α-熊果苷)對來自蘑菇及小鼠黑素瘤酪氨酸酶活性的影響，結果表明，β -熊果苷抑制來自蘑菇及小鼠黑素瘤的酪氨酸酶。α-熊果苷僅抑制小鼠黑素瘤的酪氨酸酶，其機理推測為混合型抑制，而β -熊果苷的機制是非競爭性的。α-熊果苷抑制強度為β -熊果苷的10 倍。研究表明，熊果苷抑制了酪氨酸酶活性，但不影響酪氨酸酶的表達和合成，是一種理想的脫色素藥物。
4. 抗氧化作用：采用體外培養人臍靜脈內皮細胞ECV2304觀察熊果苷對細胞的保護作用，結果表明熊果苷可以抵御H2O2所致ECV2304細胞氧化應激損傷。
【應用】[1]
1. 熊果苷具有抗炎、鎮咳、平喘功效：有人從越桔中提取有效成分治療急、慢性氣管炎，并制成中藥五類新藥，其中主要藥效成分就是熊果苷。
2. 熊果苷的常用美白配方劑
1）脂質體：采用膜分散法制備幾種熊果苷脂質體。與溶液劑比較，雖然熊果苷脂質體的滲透率降低，但其在表皮/真皮層的沉積率增加。
2）涂膜劑：以乳劑配制方法，以高分子聚乙烯醇為成膜材料，加入氮酮為滲透劑，制成復方熊果苷乳膜，用于臨床黃褐斑的治療。結果表明，制劑性質穩定，光滑易涂布，成膜和脫膜性質優良。亦有人采用同樣成膜材料，加入熊果苷和中藥提取液制成涂膜劑，臨床用于治療黃褐斑，總有效率96.9%，未發現不良反應。
3）霜劑："雪夫"復方霜劑含全反式維A酸、熊果苷、維E，用于治療黃褐斑。臨床觀察顯示，治療組總有效率為77.6%，對照組總有效率為26.5%。采用3.5% -4%的熊果苷與數味中藥(白芷、黃芪等)制成祛斑霜，用于治療黃褐斑，臨床觀察總有效率為83.0%，且無一例有不良反應。
4）化妝品：國際上已有多個國家將熊果苷應用到化妝品中，起到美白的效果。如日本的國際知名品牌資生堂等。國內也有很多化妝品添加熊果苷，如丁家宜品牌化妝品等。
3. 與其它皮膚脫色劑的比較：壬二酸、曲酸及其衍生物、氫醌等通過競爭和(或)非競爭機制抑制酪氨酸酶活性，減少黑素生成；維生素C及其衍生物、α-硫辛酸、α-生育酚等則通過抗氧化作用干擾黑素合成；維A酸阻止黑素向角朠細胞的轉運，導致色素減退；不飽和脂肪酸可刺激細胞更新，促進含黑素顆粒的角質形成細胞脫落，因而產生脫色作用；部分中藥單體或方劑通過不同途徑發揮脫色劑作用。其中VitC針劑與氫醌對酪氨酸酶活性的抑制率最高，且達到半數抑制的濃度最低，所以美白效果最好。但在實際應用中，由于氫醌有較強的細胞毒性，會造成皮膚永久脫色，現已經被逐漸淘汰。而VitC的美白效果，跟其本身的結構和狀態有很大的關系，通常只有左旋VitC才有美白效果。VitC是水溶性的，不易滲透到皮膚角質層，本身易氧化而且不穩定，故其應用受到限制。通常與金屬如鈉、鈣結合，以維持其穩定性，或以VitC衍生物的形式應用于化妝品中。熊果苷美白效果較好，細胞毒性相對小，性質穩定，所以是目前應用最為廣泛的美白劑。
【制備】[3][4]
熊果苷屬氫醌苷化合物，有兩種差向異構體，即α 和β 型。β-熊果苷可以通過植物提取、植物細胞培養和人工合成3 種方法來制備。早在1930 年人們就已從植物中提取出了熊果苷，但從植物中提取單一有效成分技術復雜，成本很高。與植物提取相比，用植物組織培養獲得熊果苷其效率要高得多。1991 年在長春花植物細胞懸浮液中加入對苯二酚，制得高含量熊果苷；其后，采用換新鮮培養劑方法提高熊果苷產率，還采用添加抗氧化劑方法增加熊果苷產率。熊果苷可用對苯二酚和葡萄糖在β-糖苷酶催化下獲得。植物組織培養及酶法所用原料更簡單，生產無污染，雖然還不成熟，但前景光明。用化學方法亦可合成熊果苷。熊果苷易溶于水和極性溶劑，不溶于非極性溶劑，采用非極性及極性溶劑進行純化，能有效地除去雜質，從天然介質中獲得了高品質的熊果苷結晶，提高了產品的質量和安全性。目前來看，有機合成乃是首選途徑。而α-熊果苷一般只能通過不同的微生物的酶進行糖轉移反應，讓一分子的葡萄糖和一分子的氫醌結合形成單一的α-熊果苷。日本江琦糖業公司采用微生物酶進行糖基轉移反應方式能大量生產α-熊果苷，使工業化生產更容易。糖苷酶催化下的糖基轉移反應合成α-熊果苷的過程如圖：
【主要參考資料】
[1] 郭靜, 徐平, 金立元. 熊果苷的研究進展[J]. 寧夏醫學雜志, 2008, 30(3): 281-283.
[2] 王慧琛, 王麗琴. 熊果苷的應用及檢測研究進展[J]. 天津藥學, 2012, 24(4): 71-74.
[3] 劉彩云, 吳培誠, 梁高衛, 等. 3 種熊果苷的研究進展[J]. 日用化學工業, 2015, 45(9): 529-532.
[4] 李曉嬌, 劉憶明. α-熊果苷合成研究進展[J]. 保山學院學報, 2014, 33(2): 18-21.