357336-20-0 / 布瓦西坦的制備和精制方法

背景及概述^[1-2]

布瓦西坦的制備和精制方法，化學(xué)名稱為(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，一種2-吡咯烷酮衍生物，為一種新型的突觸囊泡蛋白2A(SV2A)高親和性配體，在臨床上可用于頑固性部分發(fā)作性癲癇、有或沒有繼發(fā)性全身發(fā)作的成年患者輔助治療，還可以用于治療兒童癲癇。

制備^[2]

(1)內(nèi)酯(II)(其中R1為苯基)的制備

在1000mL具有機械攪拌的三口瓶中加入甲苯(300mL)，氨基鈉(8.58g，0.22mol)，并降溫至10℃，慢慢滴入丙二酸二苯酯(25.62g，0.1mol)，控制溫度不超過15℃，滴完后在10～15℃攪拌60分鐘，(R)-環(huán)氧氯丙烷(10.18g，0.11mol)慢慢滴入控制溫度不超過30℃，加完后在20℃攪拌5小時，慢慢加入水(100mL)控制溫度不超過30℃，分層，甲苯層用水(100mL)與飽和食鹽水(100mL)，濃縮部分甲苯，然后降溫析出固體，過濾干燥得到19.96g淡黃色固體內(nèi)酯(II)(R1為苯基)，收率91％，ee(對映體過量百分?jǐn)?shù))>99％。

步驟(1)產(chǎn)物核磁表征結(jié)果如下：¹HNMR(400MHz,CDCl₃):ppm,δ7.30～7.25(m,5H),4.28～4.24(m,1H),4.05(d,1H),2.69～2.63(m,1H),2.03～1.99(m,1H),1.36～1.31(m,1H)。

(2)中間體(III)(其中R1為苯基)的制備

向500mL具有機械攪拌的三口瓶中加入干燥的甲基叔丁基醚(300mL)和碘化亞銅(22.86g，0.12mol)，然后N2保護(hù)下降溫到0～10℃，慢慢滴入乙基溴化鎂乙醚溶液(3M，67mL，0.21mol)，控制溫度不超過10℃，加完后在0～10℃攪拌1小時，1000mL具有機械攪拌的三口瓶加入內(nèi)酯(II)(R1為苯基，21.80g，0.10mol)，甲基叔丁基醚(300mL)降溫到-20～-15℃，將上述乙基銅鎂試劑在2小時內(nèi)慢慢滴入到內(nèi)酯(II)中，控制溫度不超過30℃，滴完反應(yīng)2小時，慢慢加入飽和氯化銨溶液(100mL)，攪拌分層，水相用甲基叔丁基醚(2×100mL)，合并甲基叔丁基醚層，濃縮得到黃色固體，重結(jié)晶得到中間體(III)(R1為苯基)12.91g，收率52％。

步驟(2)產(chǎn)物核磁表征結(jié)果如下：¹HNMR(400MHz,CDCl₃),ppm,δ7.32～7.27(m,5H),δ4.42～4.46(t,1H),δ4.17～4.21(q,2H),δ3.80～3.84(t,1H),δ3.15～3.17(d,1H),δ3.01～3.03(d,1H),δ1.55～1.59(m,2H),δ1.23～1.29(m,2H),δ0.88～0.92(t,3H)。

(3)(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的制備

在250mL具有機械攪拌的三口瓶中加入中間體(III)(R1為苯基)(12.4g,0.05mol)，二甲基亞砜(60mL)，水(5mL)，LiCl(2.12，0.05mol)，然后加熱到130℃，反應(yīng)16小時，滴加入水(180mL)中，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，濃縮得到黃色油狀物4.68g，收率73％。

步驟(3)產(chǎn)物核磁表征結(jié)果如下：¹HNMR(400MHz,CDCl₃),ppm,δ4.37～4.40(1H,dd),δ3.84～3.88(1H,q),δ2.51～2.62(2H,m),δ2.09～2.15(1H,m),δ1.50～1.59(2H,m),δ1.32～1.38(2H,m),0.87～0.92(3H,t)。

(4)(R)-3-溴代甲基己酸甲酯的制備

250mL具有機械攪拌的三口瓶中加入(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮(3.20g,0.025mol)，甲醇(50mL)，降溫到-5～0℃，慢慢滴入三甲基溴硅烷(8.69g,0.08mol)，控制溫度小于5℃，然后自然升溫到室溫攪拌過夜，加入5％硫代硫酸鈉水溶液(5mL)，濃縮得到微紅色液體，加入乙酸乙酯(100mL)，分相去除水相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到淺黃色油狀物，HPLC>98％，收率為100％，ee>99％。

步驟(4)產(chǎn)物核磁表征結(jié)果如下：¹HNMR(400MHz,CDCl₃),ppm,δ3.62(3H,s),δ3.40～3.45(1H,dd),δ3.10～3.15(1H,dd),δ2.47～2.52(2H,m),δ2.15～2.19(1H,m),δ1.50～1.59(2H,m),δ1.32～1.38(2H,m),0.87～0.92(3H,t)。

(5)布瓦西坦的制備

250mL具有機械攪拌的三口瓶中加入上述油狀物(0.025mol)，DMF(50mL)，三乙胺(3.03g,0.03mol)和(S)-2-氨基丁酰胺(2.55g，0.025mol)然后升溫到90℃，反應(yīng)16小時，加入水(20mL)，分層，用水(20mL)洗滌甲苯層，分層丟棄水相，濃縮甲苯層得淺黃色固體，異丙醚重結(jié)晶得到白色布瓦西坦3.82g，收率77％，HPLC>99％，ee>98％。

步驟(5)產(chǎn)物核磁表征結(jié)果如下：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)ppm,δ6.17(1H,s)δ5.34(1H,s),δ4.37-4.42(1H,m),δ3.47-3.55(1H,m),δ2.99-3.03(1H,m),δ2.45-2.52(1H,m),δ2.27-2.36(1H,m),δ2.02-2.16(1H,m),δ1.87-1.99(1H,m),δ1.63-1.73(1H,m),δ1.34-1.45(2H,m),δ1.29-1.36(2H,m),δppm0.85-0.90(6H,m)。

精制方法^[1]

100ml燒瓶中分別加入15.00g布瓦西坦粗品和45ml乙酸異丙酯，40.0℃、機械攪拌為150rpm，完全溶解得到澄清溶液。然后開始程序降溫，1.0h內(nèi)從40.0℃降至25℃，達(dá)到25.0℃后未析晶，在25℃加入晶種(D90為75μm)0.075g誘導(dǎo)析晶，并且在25℃維持2.5h，然后4.0h勻速從25℃降溫至0℃，并且在0℃溫度下維持2.5h。過濾析出的固體，50℃真空干燥24h，得到約11.95g晶體產(chǎn)品。HPLC檢測，產(chǎn)品純度為99.94％(相對保留時間10.81min)、最高單雜為0.06％(相對保留時間9.03min)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201810610462.3一種布瓦西坦的精制方法

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201511028929.6一種布瓦西坦的制備方法