352-97-6 / 胍基乙酸

【背景及概況】^[1][2]

胍基乙酸是脊椎動物體內(nèi)合成肌酸的唯一前提物。肌酸是體內(nèi)能量暫時(shí)的儲存場所，它和磷酸肌酸構(gòu)成磷酸原系統(tǒng)，當(dāng)機(jī)體 ATP 供應(yīng)不足時(shí)，可提供 P，與 ADP 重新合成 ATP。一般人和動物體內(nèi)每天有 1.7%左右的肌酸-磷酸肌酸體系會不可避免的轉(zhuǎn)化成肌酐，分泌到尿液中，因此機(jī)體必須持續(xù)地補(bǔ)充肌酸。

動物本身可內(nèi)源性合成肌酸，合成需經(jīng) 2 步反應(yīng)：精氨酸和甘氨酸在腎臟中由 L-精氨酸：甘氨酸脒基酶催化合成胍基乙酸，胍基乙酸經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)肝臟在N-二甲基轉(zhuǎn)移酶作用下和 S-腺苷蛋氨酸反應(yīng)生成肌酸。動物內(nèi)源性合成肌酸占機(jī)體所需肌酸的 66%~75%，無法滿足需求，因此需要在日糧中添加動物蛋白（魚粉或肉粉）得以補(bǔ)充。在我國魚粉等優(yōu)質(zhì)動物性蛋白原料資源緊缺，價(jià)格居高不下，但植物性原料中不含肌酸，純植物日糧易造成動物體內(nèi)肌酸的缺乏，因此飼料行業(yè)發(fā)展面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。飼料中添加胍基乙酸在一定程度上可彌補(bǔ)純植物日糧造成的動物生產(chǎn)性能下降，胍基乙酸的研究和應(yīng)用受到了廣大畜牧科技從業(yè)者的關(guān)注。

近年來，作為試驗(yàn)性日糧添加劑，胍基乙酸在人類營養(yǎng)中的價(jià)值又被重新重視，研究者開始研究其在動物生產(chǎn)中的作用。臨床結(jié)果表明，對于慢性的腎功能衰竭患者，胍基乙酸可有效防止其肌肉損失。對于健康的志愿者，胍基乙酸可有效提高其肌肉發(fā)達(dá)能力；對于慢性疲勞綜合征患者，胍基乙酸也可改善一些相關(guān)的癥狀。胍基乙酸可增加肌酸合成，刺激細(xì)胞能量代謝。研究表明，在人類和仔豬機(jī)體中注射胍基乙酸后，其骨骼肌中的肌酸含量顯著增加（P<0.05）。

【特性】^[3]

胍基乙酸為無色葉片狀或針狀結(jié)晶，溶于水，極微溶于乙醇和乙醚。280～ 284℃分解。一般試劑含量≥ 97%(NT)。

【生理功能】^[2]

1. 刺激胰島素分泌

研究表明，外源添加胍基乙酸可刺激嚙齒類動物的胰島素分泌，相比于合成肌酸和節(jié)約精氨酸，胍基乙酸提高胰島素分泌的功能更為強(qiáng)大。胍基乙酸分子的極性會影響胰腺內(nèi)胰島細(xì)胞細(xì)胞膜的去極化，通過蛋白激酶A和C敏感機(jī)制來刺激胰島素分泌。另外，外源胍基乙酸會通過降低血液中的葡萄糖含量來提高胰島素分泌。可能是胍基乙酸蛋白激酶的加強(qiáng)會調(diào)節(jié)靶細(xì)胞上胰島素受體的活性。因此，胍基乙酸可以促進(jìn)胰島素的分泌，影響胰島素代謝；也可作為抗糖尿病化合物，改善高血糖癥狀。在人體上還未有臨床研究評估胍基乙酸刺激胰島素分泌功能及其作用機(jī)理。

2. 節(jié)約精氨酸

在動物營養(yǎng)中，日糧中添加胍基乙酸可有效節(jié)約精氨酸。這個(gè)節(jié)約作用可以使更多的精氨酸用在其他方面，包括蛋白質(zhì)合成，細(xì)胞信號和激素分泌。最近研究表明，日糧中添加胍基乙酸可提高肉雞生長性能和日增重，更多的精氨酸參與蛋白質(zhì)合成，包括胸肉合成。目前，在人體上還沒有研究評估其節(jié)約精氨酸和蛋白質(zhì)合成的功能。

3. 激活大腦和神經(jīng)中的γ-氨基丁酸受體

γ-氨基丁酸是神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，胍基乙酸可作為神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，影響神經(jīng)興奮，肌肉張力和大腦發(fā)育。胍基乙酸和 γ-氨基丁酸受體的相互作用可以看作是替補(bǔ)機(jī)制，可以解釋為一種常染色體隱性遺傳疾病，一種因胍基乙酸轉(zhuǎn)移酶缺乏導(dǎo)致肌酸合成障礙的疾病。這種病會造成患者神經(jīng)功能障礙。胍基乙酸和γ-氨基丁酸結(jié)構(gòu)相似，胍基乙酸可激活神經(jīng)細(xì)胞電壓門控和配體門控氯離子通道，影響神經(jīng)自發(fā)活動。以上情況可能在GAMT酶缺乏，血液和大腦積累了大量的胍基乙酸條件下發(fā)生。但在生理?xiàng)l件下，胍基乙酸是否可以作為γ-氨基丁酸受體激活劑還不清楚。試驗(yàn)研究表明，給健康人每天 3 g 的胍基乙酸，3 周之后血液中γ氨基丁酸水平下降。日糧中胍基乙酸對γ-氨基丁酸調(diào)節(jié)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

4. 補(bǔ)充磷酸肌酸

胍基乙酸可以作為肌酸激酶（CK）和補(bǔ)充磷酸肌酸的底物。至少在肌酸不足時(shí)，胍基乙酸可以看作是一種磷酸肌酸類似物和能量單位。在正常情況下，肌酸合成正常，胍基乙酸作為肌酸激酶底物的可能性是微乎其微的。在肌酸缺乏情況下，胍基乙酸作為肌酸激酶底物和替代性的磷酸酶的能力是很強(qiáng)的。這個(gè)觀點(diǎn)也已證實(shí)。

5. 影響細(xì)胞氧化-抗氧化體系

當(dāng)前的研究表明，胍基乙酸會影響細(xì)胞氧化-抗氧化體系。胍基乙酸可以看作是抗氧化劑，也可看作是助氧化劑。病理?xiàng)l件下過量積累或者經(jīng)紋狀體內(nèi)注射胍基乙酸會引發(fā)氧化應(yīng)激。不過，日糧中胍基乙酸可通過激活一些抗氧化酶的活性和增加總抗氧化能力來提高細(xì)胞抗氧化水平，以上不同于過去報(bào)道的注射或者過度積累不同水平胍基乙酸的結(jié)果。當(dāng)經(jīng)紋狀體內(nèi)注射胍基乙酸后，腦部胍基乙酸含量高達(dá)100 μmol/L時(shí)，胍基乙酸發(fā)揮促氧化作用；當(dāng)胍基乙酸注射后，血清中含量相對較低時(shí)（5μmol/L），會發(fā)現(xiàn)其發(fā)揮抗氧化作用。以化學(xué)角度看，胍基乙酸會產(chǎn)生活性氧，因?yàn)槠涔曹棄A可以貢獻(xiàn)一個(gè)電子，生成一個(gè)強(qiáng)大自由基—過氧化物。因此，單純的胍基乙酸起的是促氧化作用。然而，在注射胍基乙酸后，其相關(guān)的代謝物（肌酸和精氨酸）可以清除自由基，以此來看，胍基乙酸可起到抗氧化作用。

6. 作為血管舒張劑

胍基乙酸可降低血管阻力，提高血流量。胍基乙酸可看作是強(qiáng)大的降壓物質(zhì)。原因可能是胍基乙酸抑制了去甲腎上腺素甲基化，影響其半衰期和對交感神經(jīng)的影響。但是肌酸對血壓無特別影響。胍基乙酸可能是通過替代機(jī)制影響血管舒張。另一種可能是，胍基乙酸通過節(jié)約精氨酸和增加精氨酸代謝相關(guān)的內(nèi)皮源性舒張因子 NO量，達(dá)到血管擴(kuò)張效果。但在人醫(yī)的臨床上，還未有研究報(bào)道胍基乙酸的降壓效果及其作用機(jī)理。

【合成】^[3]

方法1：硫脲與溴乙烷反應(yīng)生成S-乙基硫脲氫溴酸：鹽，氫氧化鈉中和，再與甘氨酸反應(yīng)制得胍基乙酸：

方法2：由鹽酸胍與固體氫氧化鈉中和反應(yīng)生成游離：胍，然后與氯乙酸反應(yīng)制得胍基乙酸：

【應(yīng)用】^[1][3]

1. 胍基乙酸在家禽生產(chǎn)上的研究

2009 年 10 月，歐盟委員會正式批準(zhǔn)胍基乙酸作為飼料添加劑應(yīng)用于肉仔雞，歸類于“氨基酸及其鹽和類似物”。有多數(shù)研究證明胍基乙酸能顯著提高肉仔雞日增重和飼料轉(zhuǎn)化效率。首先是因?yàn)榫彼崾羌仪莸牡谖逑拗菩园被幔庠刺砑与一宜峥捎行Ч?jié)約肉雞體內(nèi)的精氨酸，提高家禽日增重和飼料轉(zhuǎn)化效率；其次胍基乙酸可顯著提高肉雞體內(nèi)肌酸含量，提高磷酸肌酸/ATP 比值和能量利用率，加快動物生長。據(jù)歐洲食品安全局的報(bào)告顯示，在純植物日糧中添加胍基乙酸可顯著提高肉雞日增重、飼料轉(zhuǎn)化率，且與添加魚粉的處理組相比較，效果無明顯差異。胍基乙酸提供可以促進(jìn) ATP 的再生減少蛋白質(zhì)分解，提高動物生長速度和后代生產(chǎn)性能。胍基乙酸可以有效節(jié)約家禽體內(nèi)的精氨酸，提高家禽的生產(chǎn)性能。另外有研究報(bào)道即使考慮到內(nèi)源性蛋氨酸的合成，肌酸合成過程中也需要消耗體內(nèi) 70%的活性甲基團(tuán)。添加胍基乙酸后，動物體內(nèi)的甲基化需求增加，在生產(chǎn)實(shí)踐使用過程要注意這點(diǎn)。

2. 胍基乙酸在家畜生產(chǎn)上的應(yīng)用研究

研究報(bào)道胍基乙酸可以提高生長豬日增重，降低料肉比。原因有以下二個(gè)方面：一是動物體內(nèi)合成的肌酸只占其所需要的 66%~75%，其他則需要日糧提供。純植物日糧不含肌酸，易造成動物體內(nèi)肌酸缺乏，難以發(fā)揮最佳的生長潛能，且幼齡動物對肌酸的需求量更大；二是外源添加胍基乙酸可以有效節(jié)約動物體內(nèi)的精氨酸。精氨酸對于生長豬來說也是必需性氨基酸。日糧添加胍基乙酸可提高育肥豬宰后肉品質(zhì)。基礎(chǔ)日糧中添加 1 g/kg 胍基乙酸能顯著提高育肥豬宰后背最長肌和半腱肌p H45min和 p H24h（P<0.05），顯著降低豬背最長肌滴水損失，蒸煮損失和剪切力（P<0.05）。究其原因是在日糧中添加胍基乙酸，增加了肌肉中肌酸含量，提高了高能磷酸化合物—磷酸肌酸的儲備，增加了維持物生命活動直接的能量來源-ATP 的含量。可利用能量物質(zhì)含量的增加，延緩了肌肉糖原糖酵解的發(fā)生，減少了乳酸的積累，進(jìn)而提高 pH 值。較高的 pH 值可以減少肌蛋白變性，使肌原纖維蛋白質(zhì)偏離其電點(diǎn)，蛋白質(zhì)的靜電負(fù)荷增多加強(qiáng)蛋白質(zhì)與水的相互作用，減弱蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用，降低滴水損失和蒸煮損失，提高肌肉系水力。

3. 胍基乙酸在水產(chǎn)動物上的應(yīng)用研究

魚類為排氨型動物，自身合成精氨酸的能力較低，對精氨酸的需求較高，而蝦類對精氨酸的需求更高。精氨酸在魚蝦料配方中可能會成為主要的限制性氨基酸。胍基乙酸能有效節(jié)約動物體內(nèi)的精氨酸。以此來看，胍基乙酸在水產(chǎn)動物上的應(yīng)用大有前景。

4. 其他：胍基乙酸主要用于醫(yī)藥有機(jī)合成中間體，也可作為食品添加劑，最近提出它的新用途：作為鐵電晶體硫酸三甘氨酸（TGS）的滲質(zhì)劑，來顯著增強(qiáng)GLTGS晶體的熱釋電效應(yīng)。作為配體合成新型磁性親和吸附劑，用于尿激酶粗品的純化。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 張俊玲, 張德福, 石鳳云, 等. 胍基乙酸在動物生產(chǎn)上的研究進(jìn)展[J]. 中國畜牧雜志, 2016, 52(4): 63-66.

[2] 張俊玲, 田耀耀, 馬佳, 等. 胍基乙酸的生理功能研究進(jìn)展[J]. 飼料博覽, 2017 (3): 20-22.

[3] 許建幗, 謝建偉. 胍基乙酸的合成研究[J]. 化工時(shí)刊, 2004, 18(11): 44-46.