3424-98-4 / 替比夫定的藥物作用及臨床應(yīng)用

背景及概述^[1]

慢性乙型肝炎由肝炎病毒家族的雙螺旋環(huán)狀封閉DNA病毒引起，是世界上第9位最常見的死亡原因，世界范圍內(nèi)每年死于乙型肝炎的估計(jì)有100～200萬人，而國每年因肝病死亡人數(shù)約30萬人。乙型肝炎病毒(HBV)主要在肝細(xì)胞內(nèi)通過RNA介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)錄進(jìn)行復(fù)制。治療的主要目的是抑制HBV復(fù)制，防止產(chǎn)生不可逆肝損傷。雖然目前核苷類藥物能有效地抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，然而隨著時(shí)間的延長耐藥性變異的問題也日益突出。2006年10月25日，美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)了替比夫定(telbivudine)用于治療慢性乙型肝炎。由于替比夫定呈現(xiàn)強(qiáng)的選擇性和特異性抗HBV復(fù)制活性，而對(duì)人DNA聚合酶無影響，因此替比夫定的出現(xiàn)為臨床治療慢性乙型肝炎提供了新的選擇。

藥物作用及臨床應(yīng)用^[2]

本品為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L對(duì)映體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙型肝炎病毒DNA多聚酶藥物。在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物腺苷，通過與乙型肝炎病毒中自然底物胸腺嘧啶5′-腺苷競(jìng)爭(zhēng)，抑制乙型肝炎病毒DNA多聚酶的活性；通過整合到乙型肝炎病毒DNA中，造成乙型肝炎病毒DNA鏈延長終止。同時(shí)抑制乙型肝炎病毒DNA第一鏈和第二鏈的合成。適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝渍摺?/p>

毒性研究^[2]

1）遺傳毒性

在體內(nèi)和體外試驗(yàn)中，替比夫定未顯示出遺傳毒性。替比夫定在哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)中未顯示致染色體斷裂，這些試驗(yàn)包括培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞和中國倉鼠卵巢細(xì)胞試驗(yàn)，而且替比夫定在小鼠體內(nèi)微核研究的結(jié)果也為陰性。

2）生殖毒性

生殖毒性研究中，雌雄大鼠的全身暴露劑量約為人治療劑量的14倍時(shí)未觀察到有損害生育力的證據(jù)。在臨床前研究中，替比夫定無致畸性，且顯示其對(duì)胚胎和胎仔發(fā)育無不良作用。

3）致癌性

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，替比夫定沒有潛在的致癌性，在小鼠和大鼠經(jīng)口給予替比夫定的長期致癌性研究中，暴露劑量最高達(dá)到人體劑量的14倍時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)致癌性。

藥物動(dòng)力學(xué)^[2]

健康志愿者與慢性乙肝患者服用替比夫定的藥物動(dòng)力學(xué)相似。在服用1～4h(中值為2h)后，替比夫定最大血藥濃度(Cmax)為(3.69±1.25)μg·mL-1，AUC0～∞為(26.1±7.2)μg·h·mL-1，低谷血藥濃度為0.2～0.3μg·mL-1。600mg1次·d-1，連續(xù)給藥5～7d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，藥物半衰期為15h。單劑600mg服用時(shí)，食物[高脂肪(～55g)、高能量(～950kcal)食物]不影響替比夫定的藥物動(dòng)力學(xué)。體外試驗(yàn)表明替比夫定與人血漿蛋白結(jié)合率低(3.3%)，口服后，本品在血液中被血漿和血細(xì)胞分開，并迅速在周圍組織中分布。替比夫定對(duì)任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。替比夫定不是這些酶的作用底物。替比夫定通過被動(dòng)擴(kuò)散的方式以原藥的形式通過腎臟排出，因?yàn)槟I臟分泌是替比夫定清除的最主導(dǎo)途徑，所以中重度腎功能不全或正進(jìn)行血液透析者應(yīng)相應(yīng)調(diào)整劑量和服用方法。

通過對(duì)42名年齡在18～40歲的健康志愿者進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在單次口服200、400、600、800mg片劑后，受試者的達(dá)峰時(shí)間分別為2.50、2.00、2.00和2.50h，半衰期的平均值分別為(43.3±15.2)、(49.1±14.4)、(39.4±12.1)、(46.7±20.8)h，血藥濃度平均值分別為(1753.2±389.0)、(2586.7±871.4)、(3703.6±1219.0)和(3454.6±953.9) ng·mL-1，曲線下面積的平均值分別為(12843.2±2925.6)、(22948.9±5721.0)、(26440.5±8938.1)和(28820.9±7912.9)ng·h-1·mL-1，血漿清除率(600mg)為(6545.6±1504.4)mL·h-1；多次給藥后的穩(wěn)態(tài)藥物動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，在600mg·d-1的給藥劑量下，連續(xù)給藥8d后，平均穩(wěn)態(tài)藥時(shí)曲線下面積為(26123.9±7196.3)ng·h-1·mL-1，平均血藥濃度為(1088.5±299.8)ng·mL-1，血藥達(dá)峰濃度和曲線下面積蓄積因子分別為(1.02±0.21)和(1.23±0.26)。

用法和注意事項(xiàng)^[2]

成人和≥16歲青少年，每日1次，每次600mg飯前或飯后口服。腎功能損傷且肌酐清除率≥50mL/min者按照以上劑量和用法服用。終末期腎病者服用本品應(yīng)在血液透析完后進(jìn)行。用藥期間至少每6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次乙型肝炎生化指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)和血清標(biāo)志物。

不良反應(yīng)^[2]

在臨床研究中，替比夫定的耐受性良好，大部分不良事件為輕度或中度。常見不良反應(yīng)為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、(胃腸)氣脹、腹瀉和消化不良。

注意事項(xiàng)^[2]

①本品禁止用于已證實(shí)對(duì)替比夫定及本品的其他任何成分過敏的。

②患者停止乙肝治療會(huì)發(fā)生肝炎急性加重，包括停止使用替比夫定。因此，停止乙肝治療的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能，若必要，應(yīng)重新進(jìn)行抗乙肝治療。

③對(duì)于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的患者，使用替比夫定慢性治療會(huì)導(dǎo)致腎毒性。這些患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能并適當(dāng)調(diào)整劑量。

④本品通過腎小球?yàn)V過和腎小管被動(dòng)擴(kuò)散的方式經(jīng)腎臟排泄，故與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物發(fā)生相互作用的可能性很小。本品與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加本品或合用藥物的血清濃度。

⑤單用核苷類似物或合用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物會(huì)導(dǎo)致乳酸性酸中毒和嚴(yán)重的伴有脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。

⑥因?yàn)閷?duì)發(fā)育中的人類胚胎的危險(xiǎn)性尚不明確，所以建議用替比夫定治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。

制劑規(guī)格^[2]

素比伏片劑：600mg/片。

制備^[3]

一種替比夫定的制備方法：

1）：稱取10g胸腺嘧啶，室溫下加入50ml二甲基亞砜，加入15g六甲基二硅烷胺（HMDS），加熱至60～70℃反應(yīng)28小時(shí)，降至0-5℃后保存于反應(yīng)容器中待用。

2）：稱取24g(2S，3R)-5-氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基)4-甲基苯甲酸酯，均分為四份，即每份6g。將稱好的物料每隔10分鐘加入一份，加畢保溫20-25℃反應(yīng)12小時(shí)。計(jì)時(shí)結(jié)束緩慢加入200g飽和NaHCO3溶液，攪拌至溶液呈乳白色混懸狀后過濾。濾液70℃減壓濃縮即得含大量化合物B的黏稠混合物。

3）：取120ml甲醇加入上步濃縮容器中，取1.6g乙醇鈉加入，攪拌升溫至50-60℃反應(yīng)18小時(shí)，加入40g陽離子交換樹脂，保溫?cái)嚢?0分鐘。降溫至60℃過濾，濾液55℃濃縮至有固體析出即停止?jié)饪s，降溫析晶。保溫-20～-15℃析晶4小時(shí)，過濾、干燥得替比夫定粗品10.12g，收率：82.3%，純度為98.76%。

4）：取1重量份替比夫定粗品，加入30ml乙酸乙酯，升溫至回流攪拌2小時(shí)。降溫析晶，-20～-15℃保溫析晶4小時(shí)，過濾、干燥得替比夫定9.42g，精制收率：93.0%，總收率：76.4%，純度為99.73%。

主要參考資料

[1] 治療慢性乙肝新藥———素比伏(替比夫定片)

[2] 常用新藥精匯手冊(cè)

[3] CN201510548103.6一種替比夫定的制備方法