224785-98-2 / 羥基伐地那非的制備方法

背景及概述^[1]

伐地那非(Vardenafil)是由拜耳和葛蘭素史可公司研制的新一代強(qiáng)效、高選擇性PDE5抑制劑，是繼西地那非、他達(dá)拉非之后第3個(gè)治療ED的口服藥。與第一代西地那非相比，伐地那非在分子結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了優(yōu)化，具有用量小、起效快、作用持久、耐受性良好、副作用小等諸多優(yōu)點(diǎn)，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的起效最快的PDE5抑制劑(可在10min起效)。大量臨床研究表明，它對各種病因、各種程度、各種年齡段的ED患者均有顯著療效，尤其是針對難治性ED和糖尿病性ED。同時(shí)，伐地那非也是全球首個(gè)采用量化指標(biāo)(勃起持續(xù)時(shí)間)進(jìn)行臨床研究的PDE5抑制劑，證實(shí)其可以安全、有效延長伴有或不伴有基礎(chǔ)性疾病ED患者的勃起持續(xù)時(shí)間。羥基伐地那非為伐地那非的代謝物。

制備^[1]

1）4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯

先使用7.25g(25.5mmol)2-(2-乙氧基苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，在冰冷卻下加入26.47g(0.23mol)氯磺酸。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，倒入冰水中，抽濾出晶體，在真空干燥器中干燥。產(chǎn)量：9.5g(理論量的97％)200MHz1H-NMR(d6-DMSO)：1.32，t，3H；2.63，s，3H；2.73，s，3H；4.13，q，2H；7.15，d，1H；7.77，m，2H；12.5，s，1H；

2）羥基伐地那非

以0.04g(0.097mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和0.04g(0.29mmol)1-氨基-4-羥基乙基哌嗪作為原料，加入二氯甲烷直至形成均勻溶液。加入0.8ml1M的HCl乙醚溶液，將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，并抽濾，制得了46mg(91％)2-[2-乙氧基-5-(4-羥基乙基-1-氨基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮（羥基伐地那非）。

主要參考資料

[1] CN98811092.X用作磷酸二酯酶抑制劑的2-苯基取代的咪唑并三嗪酮