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2-溴-3-甲基苯酚為苯酚類(lèi)衍生物，可作有機(jī)原料，用于制備醫(yī)藥中間體。
將2-氨基-間甲酚8a（5.7g，46.3mmol）溶于H2O（30mL）和1,4-二惡烷（15mL）中。將混合物加熱至回流，然后在20分鐘內(nèi)逐滴加入HBr（48％，17mL，0.31mol）。添加完成后，將回流再保持15分鐘。將反應(yīng)冷卻至0℃，并在30分鐘內(nèi)加入NaNO2的H2O（20mL）溶液。在0℃下繼續(xù)攪拌15分鐘，然后將混合物一次性轉(zhuǎn)移至攪拌的Cu（1）Br（7.64g，53.2mmol）在H2 O（20mL）和HBr（48％，17 mL，0.31 mol）中的混合物中。在0°C（無(wú)光照）下。將反應(yīng)在0℃下攪拌15分鐘，溫?zé)嶂?0℃，再攪拌15分鐘，冷卻至室溫，然后攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并用EtOAc（3x）萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾并在二氧化硅上濃縮，得到混合物，使用CombiFlash Companion（20％EtOAc /己烷）純化，得到所需的溴化物2-溴-3-甲基苯酚8b（1.46g，17％產(chǎn)率）為紅棕色油狀物。
WO 2009062288提供具有抗HIV復(fù)制抑制活性的一系列新化合物。本發(fā)明的代表性化合物具有在細(xì)胞為基礎(chǔ)的HIV復(fù)制測(cè)試中作為抑制劑的活性。本發(fā)明化合物具有對(duì)HIV整合酶的親和力。因此，本發(fā)明化合物可用于抑制HIV整合酶的活性，且可用以降低HIV復(fù)制。本發(fā)明的其它目的對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員可從下面說(shuō)明書(shū)與實(shí)施例中得到。本發(fā)明提供式(I)化合物的異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體：
硼酸酯片段8h(可偶聯(lián)至噻吩并吡啶骨架，得到本發(fā)明的化合物)的合成
步驟1
將2-氨基-間-甲基苯酚8a(5.7克，46.3毫摩爾)溶于H2O(30毫升)與1，4-二噁烷(15毫升)中。將混合物加熱至回流，然后經(jīng)20分鐘滴加HBr(48％，17毫升，0.31摩爾)。添加完成后，再回流15分鐘。將反應(yīng)冷卻至0℃，并經(jīng)30分鐘添加NaNO2的H2O溶液(20毫升)。在0℃持續(xù)攪拌15分鐘，接著于0℃下，將混合物以一次注射轉(zhuǎn)移至Cu(I)Br(7.64克，53.2毫摩爾)在H2O(20毫升)與HBr(48％，17毫升，0.31摩爾)中的正在攪拌混合物(經(jīng)保護(hù)以避光)。將反應(yīng)在0℃攪拌15分鐘，溫?zé)嶂?0℃，再攪拌15分鐘，冷卻至室溫，然后攪拌過(guò)夜。接著，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗，且用EtOAc萃取(3x)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，并在硅膠上濃縮，得到混合物，其使用Companion純化(20％EtOAc/己烷)，得到所需的溴化物2-溴-3-甲基苯酚8b(1.46克，17％產(chǎn)率)，為紅褐色油狀物。
步驟2：
于溴化物8b(1.36克，7.27毫摩爾)與(PPh3)2PdCl2(766毫克，1.09毫摩爾)在DMF(12毫升)中的溶液內(nèi)，添加1-乙氧基乙烯基-三-正-丁基錫(2.7毫升，8.0毫摩爾)。將混合物加蓋，并在微波中，于160℃加熱15分鐘。HPLC和LC-MS分析顯示大約70％轉(zhuǎn)化率。添加更多的1-乙氧基乙烯基-三-正-丁基錫(2.7毫升；8.0毫摩爾)與催化劑(PPh3)2PdCl2(380毫克，0.05摩爾％)，并將溶液再次接受相同微波條件。用6N HCl(1.5毫升)將反應(yīng)終止，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)，至達(dá)成中間體的水解作用。將混合物倒入EtOAc(150毫升)中，用鹽水洗滌(3x)，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并在硅膠上濃縮，得到混合物，其使用Companion純化，得到所需的酮8c(947毫克，87％產(chǎn)率)，為橙色油狀物。
步驟3：
將甲基酮8c(1.02克，6.8毫摩爾)溶于EtOAc(15毫升)與CHCl3(15毫升)中，然后用Cu(II)Br2(3.03克，13.6毫摩爾)處理。將混合物加熱至回流，持續(xù)16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，過(guò)濾產(chǎn)物，并用EtOAc洗滌(1x)。將溶液于硅膠上濃縮，得到混合物，其使用Companion純化(10％EtOAc/己烷)，得到α-溴代酮8d(710毫克，46％產(chǎn)率)，為橙色油狀物。將此物質(zhì)以本身使用于下一步驟，無(wú)需純化。
步驟4：
于溴代酮8d(710毫克，3.1毫摩爾)在無(wú)水DMF(12毫升)中的溶液內(nèi)，添加KF(400毫克，6.95毫摩爾)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將混合物溶于EtOAc(150毫升)中，用鹽水洗滌(3x)，用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，并在硅膠上濃縮，得到混合物，其使用Companion純化(20％EtOAc/己烷)，得到環(huán)酮8e(280毫克，61％產(chǎn)率)，為淡橙色固體。
步驟5：
Zn粉預(yù)活化方法：將鋅粉(20克，350目)置于圓底燒瓶中，并添加1N HCl(50毫升)。將該懸浮液超聲1分鐘，然后傾析出液體。重復(fù)此步驟兩次，接著，將固體用EtOH(2x)、Et2O(2x)洗滌，并在高真空下干燥。于酮8e(280毫克，1.89毫摩爾)在AcOH(10毫升)中的溶液內(nèi)，添加預(yù)活化的Zn粉(1.24克，18.9毫摩爾)。然后，將反應(yīng)混合物加熱至75℃，持續(xù)2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物(用EtOAc洗滌固體)。于硅膠上蒸發(fā)溶劑，且混合物使用Companion直接純化(10％EtOAc/己烷)，得到所需的二氫苯并呋喃8f(174毫克，69％產(chǎn)率)，為無(wú)色油狀物。
步驟6：
于二氫苯并呋喃8f(240毫克，1.8毫摩爾)在MeOH(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加AgNO3(304毫克，1.79毫摩爾)，接著添加碘(453毫克，1.79毫摩爾)。將黃色混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。于反應(yīng)混合物中，添加10％Na2S2O3溶液，并將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。用EtOAc(100毫升)稀釋混合物，并將有機(jī)層用鹽水(3x)與10％Na2S2O3(2x)洗滌。將有機(jī)相用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，并在硅膠上濃縮，得到混合物。將此混合物使用Companion純化(10％EtOAc/己烷)，得到碘代衍生物8g(400毫克，86％產(chǎn)率)，為白色無(wú)定形固體。
步驟7：
將碘代衍生物8g(400毫克，1.54毫摩爾)、雙(頻哪醇)二硼烷(585毫克，2.31毫摩爾)、乙酸鉀(511毫克，5.4毫摩爾)在DMF(20毫升)中的混合物脫氧(Ar氣球，并超聲5分鐘)；然后添加催化劑(PdCl2dppf，188毫克，0.23毫摩爾)，伴隨著再脫氣(Ar氣球，并超聲2分鐘)。接著，將混合物加熱至大約95℃，持續(xù)4小時(shí)。將混合物冷卻，添加EtOAc(200毫升)，用鹽水(3x)、水(2x)洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，并在硅膠上溶劑蒸發(fā)，得到混合物，其使用Companion純化(10％EtOAc/己烷)，得到所需的硼酸酯8h(315毫克，79％產(chǎn)率)，為黃色油狀物。
[1] PCT Int. Appl., 2009062285, 22 May 2009
[2] PCT Int. Appl., 2009062288, 22 May 2009