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17(α)-17-乙酰基-17-羥基-雌甾-4-烯-3-酮(以下稱為：孕諾酮) 是具有孕激素 活性的活性成分(例如，己酸孕諾酮和醋酸諾美孕酮)的合成中的重要的中間體。
步驟1
(17α)-17-羥基-3-甲氧基雌甾-2,5(10)-二烯-17-甲腈的合成
在惰性氣氛下，將50.0g的3-甲氧基雌甾-2,5(10)-二烯-17-酮混 懸在500ml乙醇 和34.25g氰化鉀中，并在攪拌下加入0.15g的2,6-二 叔丁基-4-甲基苯酚。攪拌10分鐘后， 用10分鐘逐滴加入20.0ml乙酸。 將反應混合物從30-35℃溫熱至58-63℃，在該溫度下攪拌 1小時，然后 冷卻至20-25℃并攪拌16小時。向反應混合物中加入50ml水，將該漿 液攪拌1 小時，過濾出沉淀的晶體，用5×150ml的水混懸，再用2×100ml 的水洗滌。將濕的晶體在惰 性氣氛下用300ml離子交換水攪拌15分鐘， 過濾并用2×100ml的水洗滌。將濕的晶體用 75ml冷的乙醇和3×50ml 甲基叔丁基醚洗滌。收量：53.0g(96.9％)，純度(HPLC)：97.49％。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ： 6.26(s，1H)， 4.64(t，J＝3.3Hz，1H)， 3.45(s，3H)， 2.70-2.87(m，1H)， 2.49-2.63(m，2H)， 2.37-2.49(m，1H)， 2.22-2.34(m，1H)， 1.97-2.08 (m， 1H)， 1.76-1.96(m，3H)， 1.61-1.75(m，4H)， 1.51-1.60(m，1H)， 1.37-1.47(m，1H)， 1.24- 1.36(m，2H)， 1.11-1.25(m，2H)， 0.83(s，3H).
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ：151.8， 127.3， 124.3， 121.8， 90.4， 76.5， 53.4， 48.9， 46.6， 44.3， 38.7， 37.4， 33.6， 29.8， 27.8， 26.9， 24.6， 22.9， 16.2。
步驟2
(17α)-3-甲氧基-17-[(三甲基甲硅烷基)-氧基]-雌甾-2，5(10)-二 烯-17-甲腈- 的合成
在惰性氣氛下，向53.0g的(17α)-17-羥基-3-甲氧基雌甾 -2，5(10)-二烯-17-甲 腈、0.15g的2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和900ml 甲基叔丁基醚的攪拌混合物中，加入36.0g 咪唑在100ml四氫呋喃中的溶液。將反應混合物冷卻到0-5℃，再以保持低于5℃的溫度這 樣的速率， 逐滴加入60.0ml三甲基氯硅烷。攪拌2小時后，向反應混合物中加入 50ml水，并 攪拌10分鐘，然后將有機相分離并用3×50ml的水洗滌。將有機相用7.5g硫酸鎂干燥，過濾，再將過濾出的干物質用2×25ml甲基叔丁基醚洗滌。將濾液濃縮至一半體積，在30-35 ℃下蒸餾除去3×300ml的甲基叔丁基醚，將溶液稀釋至600ml，用于下一步驟。干物質含量：58.9g(90.4％)，水含量：0.09g/100ml，純度(HPLC)：96.53％。
1H NMR(CD2Cl2，500MHz)δ：4.65(t，J＝3.3Hz，1H)， 3.50-3.57(m，3H)， 2.80-2.95 (m，1H)， 2.56-2.69(m，2H)， 2.45-2.55(m，1H)， 2.33-2.41(m，1H)， 2.09(br.s.，1H)， 2.01 (ddd，J＝14.8，9.2，5.6Hz，1H)， 1.95(dd，J＝13.3，2.8Hz，1H)， 1.90(dd，J＝6.4，0.7 Hz， 1H)， 1.76-1.84(m，1H)， 1.60-1.76(m，4H)， 1.49-1.55(m，1H)， 1.33-1.44(m，2H)， 1.20- 1.32(m，2H)， 0.92(s，3H)， 0.25(s，9H)。
13C NMR(CD2Cl2，125MHz)δ：153.1， 128.1， 125.4， 121.6， 91.0， 79.4， 54.2， 51.0， 47.6， 45.3， 40.0， 39.5， 34.6， 31.0， 30.8， 28.8， 27.9， 25.8， 24.0， 16.7， 1.3。
步驟3
(17α)-17-乙酰基-17-羥基-雌甾-4-烯-3-酮的合成
將(17α)-3-甲氧基-17-[(三甲基甲硅烷基)-氧基]-雌甾-2，5(10)- 二烯-17-甲 腈在600ml甲基叔丁基醚的溶液在攪拌下冷卻至-40℃，然后 以保持低于-30℃的溫度這樣 的速率，加入80ml的N，N，N′，N′-四甲基乙 二胺和180ml甲基鋰溶液(3M，在二乙氧基甲烷 中)，將該反應混合物 在該溫度下攪拌1小時，然后倒入通過強力冷卻而冷卻到-15～(-10) ℃ 的1000ml的4N鹽酸溶液中，將反應混合物在20-25℃下攪拌16小時， 然后通過加入約 800ml的3M乙酸鈉而將溶液的pH調節至4～5。蒸餾除 去揮發性有機成分，將殘留物在20～ 25℃下攪拌1小時，過濾出沉淀的粗產物，將其混懸于5×500ml水中，用100ml冷的甲醇洗滌，并在真空烘箱中干燥。收量：32.42g(67.1％)，純度(HPLC)：89.66％
在惰性氣氛下，在60℃下將32.42g粗產物加入到97ml甲醇中，在得到透明溶液后，將所得混合物冷卻到20-25℃。用2～3分鐘將16.2ml 水加入到攪拌的漿液中，然后將其 冷卻到至0-5℃。攪拌1小時后，過濾出晶體，混懸于11.2ml水和67.1ml甲醇的混合物中，然 后在真空烘 箱中干燥。收量：25.67g(79.2％)，純度(HPLC)：98.47％
1H NMR(CDCl3，800MHz)δ： 5.82-5.85(m，1H)， 2.85(s，1H)， 2.69(ddd，J＝14.9，11.5，3.1Hz，1H)， 2.47-2.51(m，1H)， 2.39-2.43(m，1H)， 2.28(s，3H)， 2.23-2.31(m，3H)， 2.06-2.11(m，1H)， 1.89-1.93(m，1H)， 1.81-1.88(m，2H)， 1.72-1.80(m，2H)， 1.61(ddd， J＝ 15.2，9.2，6.3Hz，1H)， 1.52-1.58(m，1H)， 1.35-1.44(m，3H)， 1.22-1.29(m，1H)， 1.12-1.18 (m，1H)， 0.90(dtd，J＝12.0，10.6，4.2Hz，1H)， 0.78(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，201MHz)δ：211.6， 199.9， 166.4， 124.6， 89.8， 49.2， 49.0， 48.4， 42.4， 40.2， 36.5， 35.5， 33.5， 31.1， 30.0， 27.9， 26.6， 25.9， 23.8， 15.5。
[1]CN201480068436.2 19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮-17α-醇(孕諾酮)的制備方法及其中間體