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吲哚(indole)，為一種芳香雜環(huán)類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)骨架存在于許多天然植物體內(nèi)，如刺槐、茉莉、某些柑橘屬植物和橙花。由于其重要的雜環(huán)骨架，吲哚及其衍生物均表現(xiàn)出諸多生物活性。取代吲哚-3-甲醛類(lèi)化合物是一類(lèi)重要的有機(jī)和醫(yī)藥中間體，可以合成一些具有生理活性和藥理活性的化合物。諸如抗癌活性、抗炎活性、抗HIV-1活性、抑菌活性以及抑制磷脂酶。3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯英文名稱(chēng)：methyl 3-formyl-1H-indole-5-carboxylate，中文別名：5-甲酸甲酯吲哚-3-甲醛，CAS號(hào)：197506-83-5，分子式：C11H9NO3，分子量：203.194。為常見(jiàn)的醫(yī)藥化工中間體。
3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯作為吲哚-3-甲醛的衍生物還未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。本文根據(jù)化合物1的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，用3-甲基-4-硝基苯甲酸和乙醇酯化制得3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(2)，化合物2與N，N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛(DMFDEA)和哌啶縮合后經(jīng)鐵粉和冰醋酸還原得到吲哚-5-甲酸甲酯(4)，最后化合物4與三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺通過(guò)Vilsmeier-Hacck反應(yīng)合成了化合物1，該工藝路線(xiàn)操作簡(jiǎn)便，收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)[1]。3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯合成路線(xiàn)圖如下圖：
圖1 3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯合成路線(xiàn)圖
方法一、
3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(2)的合成
在250mL三頸瓶中加入80mL乙醇，7.2g(40mmol)3-甲基-4-硝基苯甲酸，室溫下緩慢滴加1.0mL濃硫酸，滴畢，回流反應(yīng)30h(TLC跟蹤)。反應(yīng)畢，濃縮至30mL后倒入60mL水中，用20mL乙醚萃取2次，乙醚層用5%碳酸鈉溶液洗滌1次，再水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸去乙醚得到7.7g淺黃色液體2，收率92.3%。
β-哌啶基-5-乙氧羰基-2-硝基苯乙烯(3)的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向50mL三頸瓶中加入15mLN,N-二甲基甲酰胺，4.4g(30mmol)N，N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛，1.9g(22mmol)哌啶和4.2g(20mmol)化合物2，混合物于135～140℃反應(yīng)10～12h(TLC跟蹤)，反應(yīng)畢，減壓蒸去溶劑N,N-二甲基甲酰胺和過(guò)量的N，N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛，得5.6g紅色粘稠液體3，收率92.9%。縮合物3無(wú)需精制，直接用于下一步反應(yīng)。
吲哚-5-甲酸甲酯(4)的合成
在250mL三頸瓶中加入35mL甲醇，35mL冰醋酸，5.5g(18mmol)化合物3和10g(180mmol)鐵粉，回流反應(yīng)2h，過(guò)濾，濾液加150mL水，用35mL甲苯萃取2次，甲苯層水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸去甲苯，殘余物用正己烷重結(jié)晶得2.8g類(lèi)白色結(jié)晶4，收率71.2%，。
3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯(1)的合成
在100mL三頸瓶中，加入7.0mL N,N-二甲基甲酰胺，冷卻至0～5℃，緩慢滴加1.0mL三氯氧磷，滴畢，繼續(xù)攪拌20min，于10℃以下滴加1.9g(10mmol)吲哚-5-甲酸甲酯溶于3.0mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液，滴畢，于35℃反應(yīng)1h。冰水冷卻下加10mL水，用15%氫氧化調(diào)節(jié)pH值到中性，然后回流 20min, 冷卻得類(lèi)白色固體，經(jīng)硅膠柱層析純化得到目標(biāo)化合物3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯。
方法二、
在50mL燒瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，冷卻至0～5℃后緩慢滴加三氯氧磷(0.5mL)，滴畢繼續(xù)在0～5℃攪拌20min。然后于10℃以下將N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解待用的取代吲哚1~5(5mmol)緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，滴畢升溫至35℃反應(yīng)1h，即TLC檢測(cè)取代吲哚完全轉(zhuǎn)化成鹽。此時(shí)在冰水冷卻下向反應(yīng)液中加入3mL水，再用30%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到8～9，然后回流1h，即TLC檢測(cè)生成的鹽完全轉(zhuǎn)化成取代吲哚-3-甲醛類(lèi)化合物。放置室溫后將反應(yīng)液緩慢倒入水中攪至固體最多，抽濾得粗產(chǎn)物，濾餅用甲醇重結(jié)晶得取代吲哚-3-甲醛類(lèi)化合物3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯。
[1] Ponticello G S, Baldwin J J.Usefull synthesis of 4-substituted indoles[ J] .J .Org.Chem., 1979, 44(22) :4003-4005