159811-51-5/醋酸烏利司他中間體的制備方法

背景及概述^[1]

醋酸烏利司他是由HRA制藥公司開(kāi)發(fā)的選擇性的黃體酮受體調(diào)節(jié)劑(SPRM)，用于無(wú)保護(hù)性交或避孕失敗后5天內(nèi)(120小時(shí))的緊急避孕。避孕機(jī)理是阻止孕酮與其受體結(jié)合，由此抑制孕酮激勵(lì)的正常基因轉(zhuǎn)錄，使之不能合成妊娠開(kāi)始和維持所需的蛋白，從而達(dá)到避孕的效果。3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17α-羥基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯是合成醋酸烏利司他的關(guān)鍵醋酸烏利司他中間體，目前其主要合成方法有：

1）以三縮酮為起始原料，經(jīng)過(guò)4步反應(yīng)得到VII化合物，總收率為55%。此路線(xiàn)在第1步使用了劇毒試劑丙酮氰醇，丙酮氰醇對(duì)生產(chǎn)人員的職業(yè)健康和環(huán)境都有很大的危害，而且該步驟的反應(yīng)溫度為-70℃，需要深冷設(shè)備。在第3步反應(yīng)中使用到了危險(xiǎn)試劑鋰砂，鋰砂極易發(fā)生爆炸。因此，此方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2）同樣采用三縮酮為起始原料，經(jīng)過(guò)5步反應(yīng)得到式VII化合物，總收率為46%。工藝路線(xiàn)如路線(xiàn)二所示。該方法避免了使用丙酮氰醇，但是每步反應(yīng)的副反應(yīng)多，且產(chǎn)物不容易純化，所得產(chǎn)物的純度低。因此，本領(lǐng)域仍然需要研發(fā)一種生產(chǎn)成本低、條件溫和、操作簡(jiǎn)便，安全有效且適合工業(yè)化的制備3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17α-羥基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯（醋酸烏利司他中間體）的方法。

制備^[1]

步驟1：3，3-(2-甲基亞乙二氧基)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮(I-1)的制備

反應(yīng)瓶中加入雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(100.0g，0.37mol)，乙二醇二甲醚1l，1，2-丙二醇(30.0ml，0.41mol)，1N氯化氫的二氧六環(huán)溶液(11.0ml)，-20℃下反應(yīng)4小時(shí)。加入三乙胺(200ml)終止反應(yīng)，濃縮除去溶劑。將殘留物溶解于乙酸乙酯，加入水進(jìn)行萃取，分層，將有機(jī)相濃縮至干。殘留物用異丙醚析晶，過(guò)濾，收集固體并干燥，得到標(biāo)題化合物(89.0g)。

MS(m/z)：328.20；¹H-NMR(DMSO)：δ1.30(³H，18-CH₃)，3.73-4.07(⁶H，-O-CH(CH₃)CH₂O-)，5.50(¹H，H-11)；¹³C-NMR：145.4(C-5)，136.8(C-9)，132.8(C-10)，124.1(C-11)，118.0(C-3)，81.5(C-17)，71.5(-O-CH₂-)，75.2(-O-CH-)。

步驟2：3，3-(2-甲基亞乙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羥基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯(II-1)的制備

反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃(700ml)，叔丁醇鉀(35.0g，0.31mol)，降溫至-2-2℃，通乙炔氣體15分鐘。加入I-1(70.0g，0.21mol)，繼續(xù)通乙炔1小時(shí)。反應(yīng)完全，緩慢滴入25%氯化銨水溶液(550ml)，控制溫度不超過(guò)25℃，加入乙酸乙酯(300ml)進(jìn)行萃取，分層，有機(jī)層減壓濃縮至干，得到標(biāo)題化合物。

MS(m/z)：354.22；¹H-NMR(DMSO)：δ1.04(³H，18-CH₃)，3.52(H，20-C≡CH)，3.73-4.07(⁶H，-O-CH(CH₃)CH₂O-)，5.50(¹H，H-11)；¹³C-NMR：145.4(C-5)，136.8(C-9)，132.8(C-10)，124.1(C-11)，118.0(C-3)，87.6(C-19)，81.5(C-17)，74.0(C-20)，71.5(-O-CH₂-)，75.2(-O-CH-)。

步驟3：3，3-(2-甲基亞乙二氧基)-21-(苯基亞磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯(III-1)的制備

反應(yīng)瓶中加入上述得到的II-1，二氯甲烷(500ml)，15-20℃下攪拌10分鐘。混合物溶清后加入三乙胺(93.5ml，0.92mol)，冰乙酸(14.5ml，0.24mol)，然后冷卻至-5--10℃，滴加苯基次磺酰氯(47.0ml，0.49mol)的二氯甲烷(150ml)溶液。保溫反應(yīng)5小時(shí)，向反應(yīng)液中滴入甲醇的水溶液，控制溫度不超過(guò)5℃。然后滴加入25%氯化銨水溶液(750ml)，攪拌15分鐘。分層，有機(jī)相濃縮至干，殘留物用甲基叔丁基醚重結(jié)晶，過(guò)濾收集固體，得到標(biāo)題化合物(72.9g)。

MS(m/z)：462.22；¹H-NMR(DMSO)：δ1.23(³H，18-CH₃)，3.73-4.07(⁶H，-O-CH(CH₃)CH₂O-)，5.50(¹H，H-11)，4.8(1H，20-＝CH-S-)，7.56-7.71(5H，PhH)；¹³C-NMR：204.6(＝C＝)，145.1(C-5)，136.8(C-9)，132.8(C-10)，124.1(C-11)，118.0(C-3)，87.6(C-19)，81.5(C-17)，74.0(C-20)，71.5(-O-CH₂-)，75.2(-O-CH-)。

步驟4：3，3-(2-甲基亞乙二氧基)-17α-羥基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-20三烯(IV-1)的制備

反應(yīng)瓶中加入甲醇(500ml)，甲醇鈉(1.5g)，20-30℃攪拌30分鐘。加入III-1(50.0g，0.11mol)，升溫至50-55℃反應(yīng)6小時(shí)。加入亞磷酸三甲酯(10.0ml)，升溫至55-60℃反應(yīng)3.5小時(shí)。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液冷至15-20℃后，向反應(yīng)液中緩慢滴加純化水(400ml)，滴加時(shí)間約1小時(shí)。滴加完畢，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后過(guò)濾，濾餅用水100ml分2次淋洗，40-45℃下真空干燥12小時(shí)，得到黃色固體(IV-1，40.1g)。

MS(m/z)：386.25；¹H-NMR(DMSO)：δ1.04(³H，18-CH₃)，3.73-4.07(⁶H，-O-CH(CH₃)CH₂O-)，5.50(¹H，H-11)，4.03-4.06(2H，20-＝CH₂)，3.51(3H，-O-CH₃)；¹³C-NMR：170.0(C-19)，145.4(C-5)，136.8(C-9)，132.8(C-10)，124.1(C-11)，118.0(C-3)，93.2(C-17)，74.0(C-20)，71.5(-O-CH₂-)，75.2(-O-CH-)，17.3(C-18)。

步驟5：3，3-(2-甲基亞乙二氧基)-17α-羥基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)二烯(V-1)的制備

反應(yīng)瓶中加入IV-1(20.0g，0.052mol)，甲醇(200ml)，攪拌下加入1N鹽酸(60ml)，于13-17℃反應(yīng)1小時(shí)。向反應(yīng)液中滴加純化水(250ml)，滴加時(shí)間約1小時(shí)，升溫至室溫，攪拌1小時(shí)。過(guò)濾，濾餅用水洗至中性，得到黃色粉末(V-1，18.6g)。

MS(m/z)：372.50；¹H-NMR(DMSO)：δ1.04(³H，18-CH₃)，3.73-4.07(⁶H，-O-CH(CH₃)CH₂O-)，5.50(¹H，H-11)，2.13(3H，20-C＝OCH₃)，3.65(H，17-OH)；¹³C-NMR：210.1(C-19)，118.0(C-3)，145.4(C-5)，136.8(C-9)，132.8(C-10)，124.1(C-11)，96.9(C-17)，27.3(C-20)，71.5(-O-CH₂-)，75.2(-O-CH-)，16.4(C-18)。

步驟6：17α-羥基-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)二烯-3，20-二酮(VI)的制備

反應(yīng)瓶中加入V-1(10.0g，0.027mol)，甲醇(100ml)，攪拌下加入6N鹽酸(10ml)，于10-15℃反應(yīng)1小時(shí)。向反應(yīng)液中滴加純化水(120ml)，滴加時(shí)間約1小時(shí)。繼續(xù)攪拌1小時(shí)。過(guò)濾，濾餅用水洗至中性，得到淺黃色粉末(VI，7.8g)，HPLC分析純度為96.0%，其中，式VIII化合物含量為1.5％。

MS(m/z)：314.19；¹H-NMR(DMSO)：δ1.04(³H，18-CH₃)，5.50(¹H，H-11)，2.13(3H，20-C＝OCH₃)，3.65(H，17-OH)，2.49(2H，1-CH₂)；¹³C-NMR：210.1(C-19)，210.0(C-3)，141.3(C-5)，136.8(C-9)，131.0(C-10)，124.1(C-11)，96.9(C-17)，27.3(C-20)，20.0(C-1)，16.4(C-18)。

步驟7：3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17α-羥基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯(（醋酸烏利司他中間體）的制備

反應(yīng)瓶中加入VI(7.0g，0.022mol)，二氯甲烷(80ml)，乙二醇(5.0ml)，原甲酸三甲酯(1.0ml)，對(duì)甲苯磺酸(1.0g)，于15-20℃反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中滴入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘。分層，將有機(jī)層濃縮至干，殘留物用甲醇析晶，過(guò)濾收集固體，得到淺黃色固體。將粗品用甲基叔丁基醚重結(jié)晶，得到白色固體(VII，6.3g)，HPLC分析純度為99.0%。

MS(m/z)：402.24，¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.80(s，18-CH₃)，1.38(s，21-CH₃)，4.0(m，3.20-縮醛)，5.60(br.s，C-11H)。

主要參考資料

[1] CN201210461565.0醋酸烏利司他中間體及其制備方法