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乙肝病毒不斷蔓延，感染HIV的人數(shù)不斷增加，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界約有3.5億乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者，占全球人口的5%以上；全球艾滋病患者已超過6500萬人。目前使用的抗病毒藥物近50%是核苷類藥物，近幾年有不少療效較好的核苷類抗病毒藥物上市，但由于耐藥現(xiàn)象不斷出現(xiàn)，迫切需要開發(fā)出新的抗病毒藥物。恩曲他濱(emtricitabine，F(xiàn)TC)為一種新型的核苷類逆轉錄酶抑制劑，其化學結構與目前臨床上廣泛使用的其他核苷類似物不同之處在于其5-碳位置上的氟基，作用機制類似于拉米夫定(lamivudine，3TC)，較拉米夫定血漿半衰期更長，抗病毒活性更好。2003年7月2日得到美國FDA批準在美國上市，商品名為Emtriva。體內外研究表明恩曲他濱具有以下幾點：(1)抗病毒活性高，其抗病毒活性是拉米夫定的4～10倍；(2)有較好藥動學特性，可以每天給藥1次，使患者有更好的依從性；(3)恩曲他濱的毒性較小，安全性高，其IC50值比齊多夫定低95倍；(4)可以液體形式服用，特別適合于兒童。由于恩曲他濱在細胞系統(tǒng)內表現(xiàn)出良好的藥動學特性及低毒性，被視為抗HIV和HBV的潛在良藥。
恩曲他濱為化學合成類核苷胞嘧啶，其抗HIV-1的機制是通過多步磷酸化形成具有細胞活性5’-三磷酸鹽，5’-三磷酸鹽通過與天然的5-磷酸胞嘧啶競爭性地滲入到病毒DNA合成的過程中，最終導致其DNA鏈斷裂，從而競爭性地抑制HIV-1逆轉錄酶和HBV-DNA聚合酶活性。研究顯示恩曲他濱具有對HIV-1、HIV-2和HBV特異性的抗病毒活性，其抗病毒活性是拉米夫定的4～10倍，臨床實驗結果表明，恩曲他濱用于HIV感染患者，有顯著的病毒抑制作用，用于乙型肝炎治療，能降低慢性感染病人的乙肝病毒水平。
國內Ⅰ期臨床試驗結果表明，20例健康男性受試者口服單劑量200mg恩曲他濱后，吸收迅速，約1h血藥達峰值，體內消除符合線性動力學模型，個體差異較小，Cmax為(2.4±0.6)mg·L-1，Tmax為(1.0±0.4)h，AUC0～14h為(9.2±1.4)mg·h·L-1，t1/2為(3.1±0.3)h，與國外文獻報道基本一致，恩曲他濱可空腹服用或與食物同服，與食物同服時其AUC不變，Cmax下降29%。恩曲他濱在體內拌硫醇氧化成3’-亞砜的非對應異構體，或與葡萄糖醛酸結合生成2’-氧葡糖苷酸，主要通過腎小球濾過和腎小管的主動分泌排出，可能與其它通過腎清除的成分競爭消除。恩曲他濱與拉米夫定性質相似，但恩曲他濱有更長的生物半衰期，可以每天給藥1次，使患者有更好的依從性。
1.與其他抗病毒藥物和用于成人HIV-1感染的治療；
2.用于慢性乙型肝炎的治療。
成人口服一日一次，一次0.2g，可與食物同服。
臨床應用中，接受恩曲他濱和其它抗病毒藥物治療，最常見的不良反應有頭痛，腹瀉，惡心和皮疹，程度從輕到中等嚴重，約1%病人因以上原因中止服藥，所有不良反應發(fā)生頻率與對照組相當，但皮膚色素沉著在恩曲他濱組略高，皮膚色素沉著以出現(xiàn)于手掌和/或足底明顯，一般較輕，且不伴其他癥狀。
恩曲他濱經腎臟排泄，腎功能損害病人酌情減量，由于恩曲他濱并不能阻止HIV感染可能，避免任何導致HIV感染的行為。
1）二羥基乙酸-L-薄荷酯(3)的制備
在裝有攪拌器、溫度計、分水器的1L反應瓶中依次加入正己烷340mL、一水合乙醛酸40g(0.435mol)、薄荷腦102g(0.653mol)、硫酸1.2g，加熱至65～75℃，回流2h(大約分水25～29mL)。降溫至45～50℃，加水100mL，攪拌10min，靜置，分出有機層，向有機層中加入純化水100mL，用0.48mol·L－1碳酸氫鈉溶液調pH至5.0。攪拌10min，靜置20min，保留有機層。向有機層中加入純化水750mL、亞硫酸氫鈉29.6g，攪拌至溶液澄清，室溫攪拌18h。靜置20min，保留水層。向水層中加入正己烷50mL，攪拌10min，靜置20min，保留水層。將水層用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至5.0，向其中加入甲醛32.6g，室溫攪拌18h(有類白色固體析出)。抽濾，水洗濾餅，干燥，得到白色粉末狀固體(3)79.7g，收率79.6%，mp74～82℃，純度95%，［α］20D=－73.6°(c3.7，EtOH)。
2）(2Ｒ，5Ｒ)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(5)的制備
向反應瓶中依次加入甲苯396mL、冰醋酸7.9mL，攪拌加入水合(3)79.7g(0.346mol)，加熱至95～113℃，開始回流分水至不出餾。在109～113℃，常壓蒸餾甲苯105～110mL。將物料降溫至20～30℃，加入2，5-二羥基-1，4-二噻烷25.5g(0.167mol)，加熱升溫至80℃，回流反應2h。反應液降溫至20～30℃過濾，將濾液降溫至0～5℃，向其中滴加三乙胺(4.8mL)和石油醚(484mL)的混合液，滴加完畢，反應液在0～5℃保溫攪拌8h。抽濾，用0～5℃甲苯(165mL)和石油醚(495mL)的混合溶液洗滌濾餅，于35～45℃真空干燥3～5h，得到環(huán)合物干品(5)85.1g，收率85.3%，mp98～100℃，［α］20D=－71.3°(c3.7，EtOH)。IＲ(KBr)σ：1732(CO)、3470(－OH)cm－1。
3）(2Ｒ)-5-氯-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(6)的制備
在反應瓶中加入二氯甲烷1000mL，攪拌下依次加入環(huán)合物(5)100g(0.347mol)、甲磺酸0.23mL、N，N-二甲基甲酰胺50mL，溶解后冷卻至(7±2)℃，滴加氯化亞砜30.27mL(0.417mol)，在10～15℃下攪拌反應1.5h。常壓下蒸餾，收集590mL蒸餾物(6)，剩余溶液冷卻至20～25℃，收率87.6%。
4）硅烷化5-氟胞嘧啶的制備
將81mL(0.386mol)六甲基二硅胺烷加入1000mL四口瓶中，用80mL二氯甲烷洗滌加料漏斗及量筒。攪拌下加入44.83g(0.347mol)5-氟胞嘧啶，用20mL二氯甲烷沖洗漏斗。用移液管量取0.4mL甲磺酸，加入反應瓶中，加熱升溫至外浴60℃，回流7h。溶液變澄清后向反應液中加入55mL(0.397mol)三乙胺，所得溶液備用。
5）5(2Ｒ，5S)-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(7)的制備
向上述得到的硅烷化5-氟胞嘧啶反應液中滴加(2Ｒ)-5-氯-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷2-羧酸-L-薄荷酯，溫度控制在40～45℃，加畢，混合物在40～45℃下回流6h。冷至室溫，在另一個反應瓶中加入600mL二氯甲烷及1000mL水，攪拌下緩慢加入反應液后繼續(xù)攪拌1h。分液，水洗(1000mL×3)，常壓蒸除二氯甲烷至近干，加入500mL乙酸乙酯繼續(xù)蒸餾，蒸至殘余物呈黃色黏稠狀。加入400mL乙酸乙酯及500mL石油醚，回流1h后降溫至25℃，過濾，用石油醚-乙酸乙酯(體積比4∶1)洗滌(200mL×3)，干燥，得到91.5g產品，收率66.1%，mp217～219℃，
6）恩曲他濱粗品的制備
向反應瓶中加入30mL水、磷酸氫二鉀三水合物27.4g(0.12mol·L－1)、150mL無水乙醇，攪拌下加入20g(0.05mol·L－1)縮合物(7)。20～25℃下加入含8.4g吧(0.15mol)硼氫化鉀的84mL氫氧化鈉(2.5mg·L－1)溶液，60min內加完，繼續(xù)在(25±2)℃下反應2h。混合液靜止，保留有機相，用濃鹽酸調pH至4.0～4.5，之后用2mol·L－1氫氧化鈉調pH至6.8～7.2，減壓蒸餾，收集84mL餾分。用200mL甲苯分兩次提取，將水層減壓蒸餾至近干，加入無水乙醇150mL，升溫至65℃，攪拌溶解物料1h，熱過濾除去不溶解的無機鹽，減壓蒸餾濾液得到恩曲他濱粗品9.9g，收率80.1%。
7）恩曲他濱水楊酸鹽一水合物的制備
向固體殘余物9.9g(0.04mol)中加入60mL無水乙醇，加熱至全溶后過濾，向濾液中加入6.8g(0.049mol)水楊酸和102mL純化水，升溫至50℃，全溶后緩慢冷卻至35℃，向溶液中加入FTC水楊酸鹽晶種，繼續(xù)降溫至25℃，攪拌2h，冷卻至0～5℃，再攪拌2h，抽濾，用冷水70mL洗滌產物，干燥，得到14.6g恩曲他濱水楊酸鹽一水合物，收率90.1%。
8）恩曲他濱(emtricitabine)的制備
將78mL無水乙醇、13g恩曲他濱水楊酸鹽一水合物、5.58mL三乙胺加入反應瓶中，攪拌升溫至46℃，待物料全溶后，加入2.68g活性炭，于60～65℃攪拌1h。趁熱過濾，用20mL乙醇洗滌活性炭，濾液減壓蒸出78mL乙醇，向殘余油狀物中加入78mL乙酸乙酯，室溫攪拌析晶，繼續(xù)于25℃及0～5℃分別攪拌1h，過濾，用100mL乙酸乙酯分3次洗滌，干燥，得到白色粉末性狀的恩曲他濱7.3g，收率92%，mp184～186℃，［α］25D=－116°(c1.05，MeOH)。
[1] 恩曲他濱的研究現(xiàn)狀與應用前景
[2] 恩曲他濱膠囊說明書
[3] 恩曲他濱的合成工藝研究