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1981年6月5日美國CDC (Centers for Disease Control and Prevenition，疾病控制與預防中心)的MMWR (Morbidity and Mortality Weekly Report，發病率和死亡率周報)第一次公開了AIDS流行病：五名男同性戀被發現嚴重的免疫缺陷。三周后MMWR報導，在紐約和加州有26個男同性戀發現患卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)。1982年CDC引進了AIDS這個術語，并確定了患AIDS的風險。1984年AIDS的病原體確定為一種新的逆轉錄病毒，后來被命名為HIV。至1991年底，有51個國家發現HIV感染，WHO報導超過1千萬人被感染。同年CDC報導有在美國超過1百萬人感染HIV。至2015年底全球有3670萬HIV感染患者。
在HIV流行早期(1984年)，時任美國衛生與人類服務部(HHS)部長Margaret Heckler就提出希望在2年內完成AIDS疫苗的測試。不幸的是，期望中的疫苗并沒有出現，而尋求有效的抗病毒藥成為唯一選擇。由于缺乏經驗，當時僅發現用于治療皰疹病毒感染的阿昔洛韋，其他制藥公司很少涉及抗病毒藥的研發。BW (Burroughs Wellcome，Wellcome PLC的附屬子公司)開發了阿昔洛韋，并把HIV/AIDS作為其正在進行的抗病毒項目的延伸。1984年底，BW研究人員發現，作為一種失敗的抗癌藥AZT(齊多夫定，1)，對替代的逆轉錄病毒具有活性，他們將化合物提交給美國國家癌癥研究所(NCI)確定其抗HIV的活性。1985年2月NCI確認AZT具有抗HIV活性，BW公司立即向FDA提交IND。僅基于一個臨床試驗結果，1987年3月9月FDA就批準AZT上市。盡管在批準初期，圍繞著AZT劑量和臨床有效性存在大量的爭議，隨之對早期HIV患者進行的系列試驗增強其有效性。然而，AZT卻因為其毒性和出現抗病菌株而走向末路。在BW公司內部，他們覺得可能在6個月內將有其他抗病毒藥獲得批準以替代AZT，是以開始采取比較激進的方式確定具有更好安全性和耐藥性的核苷衍生物。
而在外界，抗HIV的研發開始呈現競爭勢頭。1991年12月，地達諾新(DDI，2)批準上市。1992年6月，扎西他濱(DDC，3)批準上市，但是該藥的使用因其嚴重的神經系統毒性所限。在1994年之前，AZT、DDI和DDC是治療HIV/AIDS的唯一選擇。
1989年埃默里大學(Emory University)的Raymond Schinazi博士參加了第15屆AIDS國際研討會，會后帶給了Liotta博士一張描述BCH-189 (4)合成的海報，從此埃默里大學正式開展關于3-雜核苷抗病毒藥的研究。這份海報描述了BCH-189的合成，同時顯示其具有較好的抗HIV活性，并且無明顯的細胞毒性。但該報導BCH-189的合成收率非常低，并因此產生研究其構效關系(SAR)的一個主要障礙，其最主要的問題步驟是立體糖基化反應，產生α與β非對映體1:1的混合物。
因其僅β-異構體能作為NRTIs，Liotta團隊開發出一個通用的β-選擇性糖基化方法。先與SnCl4反應，使氧硫環戊烷環選擇性絡合，以減少1,2-位與羥甲基的交叉反應。這種絡合反應強烈的阻止了α-面的甲烷硅基化。為了評估這種絡合反應策略的可行性，Liotta團隊從羥乙醛11制備了化合物13。與假說一致，化合物13的Vorbruggen糖基化反應產生了不能分離的N-糖基化正位異構體混合物。然而使用SnCl4在常溫下就可產生β-胞嘧啶化合物14。HPLC檢測其選擇性為β:α>300:1，可以預測該策略為合成2-脫氧核苷衍生物中3-雜核苷立體化學的糖基化提供了一種通用的方法。
根據上述反應路線，Liotta團隊制備出了具有抗HIV活性的化合物4，并由Schinazi實驗室對該化合物外周血單個細胞核(PBMCs)感染進行確認。由于Liotta與BW公司的Painter以及該公司一直進行的激進的NRTI計劃有長期的合作關系，Liotta將該化合物寄給Painter和進一步證實其活性和無毒性的Furman。另外耶魯大學的Yung-Chi Cheng博士確認4可以潛在地抑制乙肝病毒復制。總之，這些發現促使研發4作為一種抗HIV藥是件非常令人興奮的舉措，制備立體異構體4并確定是否比消旋體具有更優的活性和少毒性就變得非常緊迫。
之后，分解對映體4就變成一項高度競爭性的事情。Liotta以及其他團隊共同努力，開發出許多方法獲得這些立體異構體，或通過立體選擇合成，或通過手性解析途徑。在所有公開出版的報告中，4的立體異構體的抗HIV活性基本均等。但其(-)-4比(+)-4毒性更少，隨后(-)-4被命名為3TC(拉米夫定，Lamivudine)。令人驚喜的是，(-)-4擁有“非自然”和“L-核苷”的絕對構型。曾經一段時期許多研究人員都期望L-核苷比它們“自然”的D-相對物可能擁有更好的安全性。假定這些非自然的L-類似物在寄主(人類)轉錄過程中將不介入內在的核苷或核苷酸，因為它們將不再與寄主的聚合酶聯結，同樣也將不會與HIV編碼逆轉錄酶聯結。不幸的是，這個假定告吹，這兒沒有靈丹妙藥！90年代早期，3TC的研發是Glaxo和Biochem制藥共同完成的。
在3TC的研發故事從一個非常有趣的發現到快速推進至跨國臨床計劃的這個時期，Liotta團隊正準備制備一系列5-取代的嘧啶氧硫環戊烷核苷類似物并評估其抗HIV性能。除了一個化合物外，這些取代物都被證明無活性。5-F取代物，隨后被命名為FTC，展現出了與3TC一樣好的抗HIV活性/毒性性能。隨后Painter和Furman確定了FTC與3TC一樣，可潛在的抑制HBV病毒復制。基于這些初步的結論，埃默里大學(Liotta /Schinazi)和BW公司(Painter /Furman)達成科研合作，致力于研發FTC用于治療HIV和HBV。在18個月內這個科研合作達成一個許可協議：BW公司將研發該化合物(研發代號524W91)，用于治療HIV和HBV的病毒感染。
BW團隊非常急切開啟了FTC研發之旅，在吹噓其合成路線的優點之后，就要求Liotta團隊制備200g消旋體FTC，用于開始生成數據以供公司內部評估其項目狀態。獲得這個狀態將會觸發完成所有提交IND所需文檔的物力和財力的有效性，若FDA同意所提供的數據，將第一時間開啟臨床I期試驗。由Liotta團隊快速制備FTC，BW團隊則開展嚴格的藥效和藥代評估。實驗證實該化合物非常有效，擁有良好的口服生物利用度，更重要的是還擁有一個非常純凈的毒性性能。如BW團隊無根據的描述：FTC將被胞苷(或脫氧胞苷)脫氨酶脫去氨基，隨后糖基化產生細胞毒素劑5-FU。
接下來的研究是如何獲得多克級數量的FTC對映體。埃默里團隊大多數人專注于或立體選擇合成對映體，或動力解析途徑，而Liotta團隊更傾向于前者，因為他們使用消旋合成法從內酯中得到富含對映體。但是，當他們嘗試合成的時候，僅僅生成了消旋體FTC，追溯其外消旋作用的原因是顯而易見的。SnCl4的絡合增強了S原子的核仁分離，因而允許一個立體無規的C-S鍵比分子間糖基化更快速的打開和重合。
實驗證明動力解析途徑更成功，在測試一系列蛋白水解酶和5-烷基酯的組合物后，Liotta團隊獲得了一條高效途徑：在pH8的緩沖乙腈中，用豬肝酯酶可以高效對映選擇性水解消旋FTC丁酸酯。
一旦轉換率達到50%，水解反應就顯著變慢。通過CHCl3萃取，使用丁酸酯有助于從中間體中分離出未反應物質。將該方法應用于生產多克級數量的對映體純(-)-FTC時，證實非常有效。令人驚喜的是，兩個FTC對映體都沒有展現出任何細胞毒性。隨后臨床前研究以一種輕快的步伐進行中，直到BW驚人的發現，在HIV片段研究過程中，(-)-FTC被一個單體抗突變體M184V快速選擇，與野生型病毒相比，其敏感性少500-1000倍。Painter以其永生難忘的問候電話通知Dennis Liotta：“Dennis，FTC is dead！”那一刻，似乎看到埃默里和BW團隊多年的努力化為灰燼。
幸運的是，烏云背后仍有一絲幸福線。兩個獨立研究小組同時進行體外試驗，評估氧硫環戊烷核苷類似物3TC和FTC與其他NRTIs組合的影響。Mathes等人將已經和未經AZT治療的病人中分離的細胞，放入淋巴細胞培養基系統中用3TC/AZT和FTC/AZT組合物進行測試。加入3TC或FTC之后的AZT對耐藥突變的病毒具有協同和活性。Tisdale等人證實AZT/FTC組合物可以顯著延緩野生型病毒的耐藥病毒的出現。基于這些數據，這些作者建議用AZT與一種氧硫環戊烷核苷類似物組合治療HIV/AIDS。隨后4個獨立的臨床試驗證實AZT-3TC組合對已經和未經AZT治療的病人有效。1997年9月26日FDA批準一個復方組合物Combivir (AZT300mg+3TC150mg)上市，用于治療HIV感染。
1995年9月，BW公司向FDA提交關于524W91 ((-)-FTC)的IND，10月開啟臨床I期試驗。試驗在18名CD4值>200的HIV感染者中進行。HIV陽性志愿者隨機接受了6個從200-1200mg單獨遞增的524W91或安慰劑的口服劑量(200/ 400/ 600/ 800/ 1000/ 1200mg)，每種劑量都至少間隔6天服用。通過對比一種劑量與高脂肪膳食聯用而另一劑量處于禁食狀態，觀察食物中藥代的影響。在這些試驗中，沒有觀察到524W91的副作用，其藥代動力學因小的個體差異呈線狀，由此開啟了臨床II期試驗。
1995年1月23日Glaxo PLC公司擬以$140億收購Wellome PLC公司，當兩個公司完成合并時，在制藥和醫療衛生部門的合并成為當時前三大交易。Wellcom公司23億歐元的銷售額對Glaxo公司57億歐元來說是一個非常引人注目的加成，合并后其銷售額達83億歐元。合并后股東發生變化，同時通過減少7105個工作崗位來降低生產成本，其中包括1953個研發(R&D)崗位。這個收購是多層面的，其中最引人注目的部分包括收購產品和專利權以確保GlaxoWellcome成為世界領先的抗病毒公司。由于Glaxo PLC正在開發另一氧硫環戊烷核苷類似物3TC，兩公司合并提供了一個阻礙競爭性產品(-)-FTC研發機會 ，FTC研發自此中斷。
1996年，作為BW公司HIV核心研發團隊，以David Barry博士為首的研發團隊離開了GloxaWellcome公司，并成立一個新的生物技術公司--三角制藥(Triangle Pharmaceuticals Inc.)。三角制藥策略的一個關鍵就是許可并快速重啟FTC研發。當GloxaWellcome放棄FTC研發時將研發和權益歸還給埃默里大學，至1996年4月底，三角制藥獲得FTC研發和商業化的許可。但是，其GloxaWellcome的數據(在合并前由BW公司產生的數據)、藥品、專利權都需要跳躍式啟動項目。為了推動臨床研發，三角制藥在1997年8月提交一份新的IND，并快速開始一系列I/II期臨床研究，同時用最佳劑量對HIV和HBV進行關鍵藥效試驗。這些研究結果進一步支持藥品的安全性和耐受性，同時確定治療HIV感染的最佳劑量為200mg/天。在為期10天的II期研究中，80名HIV患者被隨機分配到四種劑量之一(25/ 100/ 150/ 200mg)，每日一次。200mg/天的劑量顯示了出眾的病毒抑制，其HIV-1血漿的整體減少比服用150mg/2次/天的3TC效果還好。基于這些結果，200mg/天的劑量進入了III期HIV關鍵臨床試驗。在HBV患者中大量的研究中確認，在之后的HBV研究中將200mg/天的劑量作為最佳劑量。1998年8月，FTC被授予“快速通道”。
80年代治療HIV為單一療法，1996年美籍華裔科學家何大一提出HAART，是通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯合使用來治療HIV的療法，也稱為雞尾酒療法。HAART極大的減少了與HIV感染和AIDS相關的發病率和死亡率。在HAART成為標準療法同時，FTC進入III期，其關鍵藥效試驗采用FTC與其他兩種已批準的抗病毒藥組合。最終，基于48周的臨床試驗(FTC-301 & FTC-303)的積極數據，FDA批準了FTC。這兩個試驗，都達到主要終點：血漿中病毒的減少，表現為免疫功能的CD+4細胞數值的增加。
這兩個III期臨床結果都為正面，即兩個研究都達到主要終點，在三種藥品組合中，當與每日兩次的司他夫定(d4T)和3TC直接對比時，FTC被證實具有同等或更優的抗HIV活性。在FTC-301試驗中，FTC/地達諾新/依發韋侖組合物對比司他夫定/地達諾新/依發韋侖組合物，該試驗招募了571名抗逆轉錄病毒未經治療的患者。經過48周的治療，以達到病毒載量低于50 copies/ml為標準，接受FTC治療的患者中有78%，而接收司他夫定治療的患者為59%；另外CD4+細胞響應值，FTC受體增加了168 cells/ μL，司他夫定受體增加了134 cells/ μL。而FTC-303試驗則是以一天兩次的3TC和一天一次的FTC在相同的背景下對比安全性和有效性。研究表明，患者從一天兩次成功轉換成一天一次的藥物治療方案。基于上述數據，2002年9月三角制藥向FDA提交NDA申請。
第三個臨床III期試驗FTC-302，于1999年8月在南非共和國開展，該試驗為支持批準FTC用于治療HIV感染，擔當了第二關鍵研究的重任。該試驗為隨機雙盲試驗，為期48周治療，以200mg/天的FTC和150mg/2次/天的3TC進行療效對比。這兩種藥都與司他夫定組合，一組與奈韋拉平組合治療基線病毒載量<100000 copies/ml的患者，另一組與依發韋侖組合治療基線病毒載量>100000 copies/ml的患者。2000年4月，三角制藥收到一封來自南非藥品控制委員會(MCC)的信：由于出現許多與肝臟相關的嚴重副作用事件包括兩名婦女死于肝炎，MCC要求三角制藥終止FTC-302試驗。同月，FDA發布關于FTC的臨床試驗暫停(Clinical Hold)。試驗中斷后，研究發現大量發生與肝臟相關的副作用事件都發生在包含奈韋拉平的藥物治療方案的患者身上。兩名死亡的患者(一名隨機接受FTC，另一名隨機接受3TC)都同時接受奈韋拉平的治療。基于數據分析得出結論：發生肝臟毒性歸因于奈韋拉平。最終，MCC與三角制藥達成一致，完成FTC-302試驗，隨后根據MCC認可書，三角制藥請求FDA取消臨床試驗暫停。然而，請求書被拒，而從試驗得到的數據雖然強烈的支持了FTC的藥效，仍不能被用于批準。
當FTC臨床研究持續進行時，一個研發的關鍵阻礙出現了。1996年7月23日，埃默里大學關于氧硫環戊烷核苷第一個專利公開的日子，埃默里大學起訴GlaxoWellcome和Biochem公司專利侵權，聲明了3TC的所有權，同時提平行訴訟，聲明了FTC的所有權。兩被告反訴，在美國佐治亞州北部地區法院和美國專利商標局(USPTO)開始了一系列復雜的訴訟，直至六年后才完全結束訴訟。正如1996年8月在亞特蘭大商業紀事中提及這些訴訟：“在爭論中隱現的問題是：埃默里大學是否在尋求禁令以停止銷售3TC。”基于對HIV感染患者倫理考量，埃默里沒有尋求禁令，甚至愿意更快速解決關于知識產權的爭論糾紛。
1999年5月7日，當GlaxoWellcome公司將FTC全球范圍內排他性授權許可給埃默里大學和三角制藥，包括FTC研發和臨床數據，藥品，專利權，第一部分的爭論解決了。同時在FTC訴訟中埃默里與GlaxoWellcome達成一致，共同豁免專利權益。2002年6月6日，GSK (GlaxoSmithKline)、Shire和埃默里大學聲明達成一個全球協議，解決了與3TC和FTC相關的所有專利爭議：埃默里大學獲得Shire的現金和關于FTC的專利許可；Shire和GSK公司獲得埃默里大學關于的3TC專利許可。隨著圍繞FTC相關的專利爭議的解決，FTC的臨床研發終于可以毫無疑問地完成。
與此同時，制藥和生物技術部門的合并持續影響著FTC的研發。2002年12月4日，吉利德科學(Gilead Sciences，NASDAQ：GILD)聲明已簽署協議：他們將收購三角制藥。2003年1月23日收購完成，此次交易額約為4.64億美元。除了買下三角藥制藥，Gilead公司還支付給埃默里大學5.4億美元，作為支付買斷FTC未來銷售提成收益的權利，埃默里拿出其中的2億美元作為獎勵金給Schinazi、Liotta和另一合作開發者Woo-BaegChoi。在收購三角制藥之前，吉利德已上市兩款抗病毒感染新藥：用于治療HIV感染的Viread(替諾福韋)和治療HBV的Hepsera(阿德福韋酯)。而三角制藥在研藥尤其是FTC，提供了增效和增值的機會。
結論
吉利德全面接管FTC的研發，并于2003年7月2日獲得FDA批準上市，商品名：Emtriva，劑量：200mg，每日一次。一年之后，2004年8月2日FDA批準每日一次的Truvada (FTC200mg + Viread300mg)上市，并快速成為治療HIV感染的一線治療藥，直至2006年7月12日FDA批準每日一次的Atripla (FTC200mg+Viread300mg+依發韋侖600mg)上市，HIV治療的游戲規則才發生改變。對從一開始就介入HIV治療研發的人來說，Atripla成為游戲規則改變者：二十幾年的研究將AIDS從“死刑”變成可控的慢性疾病。
謹以此文向一直致力于藥物研發的堅守者們致敬！