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長(zhǎng)春花是夾竹桃科長(zhǎng)春花屬一種重要的藥用植物，原產(chǎn)南亞、非洲東部、美洲熱帶及我國(guó)海南。長(zhǎng)春花全草入藥可止痛、消炎、安眠、通便及利尿，全株具有毒性，誤食后會(huì)造成白血球減少、血小板減少、肌肉無(wú)力、四肢麻痹等癥狀。長(zhǎng)春花中含有幾十種吲哚類生物堿，其中長(zhǎng)春堿(Vinblastine，LVB)就是其中一種，具有抗癌的作用，是臨床廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物，具有很高的藥用價(jià)值。
硫酸長(zhǎng)春堿(VinblastineSulfate)為國(guó)家基本藥物，主要適用于治療霍其奇金病及惡性淋巴瘤，亦可用于治療絨毛膜上皮癌與乳腺癌等癥，也可用于支氣管肺癌、軟組織肉瘤、睪丸腫瘤、卵巢癌、消化道癌及惡性循環(huán)性黑色素瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，是目前國(guó)際上應(yīng)用最廣泛的天然植物抗癌藥物之一。由于長(zhǎng)春花中長(zhǎng)春堿含量很低，僅為萬(wàn)分之幾，提取并初步成鹽后的硫酸長(zhǎng)春堿粗品含量?jī)H為60％左右，無(wú)法滿足使用要求。
目前我國(guó)只有少數(shù)長(zhǎng)春花提取物生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的長(zhǎng)春堿的純度能夠達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，但其生產(chǎn)成本高，利潤(rùn)低；多數(shù)廠家生產(chǎn)出的長(zhǎng)春堿粗品，不能達(dá)到高純度(≥98％)的需求，需要進(jìn)一步對(duì)其純化。目前純化的方法主要是通過(guò)過(guò)柱(硅膠柱或氧化鋁柱等)純化以除去大部分雜質(zhì)，獲得相對(duì)較高的純度，再通過(guò)重結(jié)晶等方法獲得高純度的產(chǎn)品(≥98％)；但是前述的方法操作步驟繁瑣，收率低下(＜30％)，降低了其工藝化生產(chǎn)的價(jià)值。
本品系由夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中提出的一種生物堿，為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，作用于G1、S及M期，并對(duì)M期有延緩作用，能干擾增殖細(xì)胞紡錘體的形成，使有絲分裂停止于中期。在較高劑量下，能直接破壞染色體，并能使微管蛋白質(zhì)結(jié)晶化，阻止微管蛋白質(zhì)的裝配。此外，尚有免疫抑制作用。
對(duì)霍奇金病、絨毛膜上皮癌療效較好(對(duì)霍奇金病療效較長(zhǎng)春新堿為優(yōu))。對(duì)淋巴肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤也有效。對(duì)急性白血病、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、惡性黑色素瘤、頭頸部癌、口咽部癌、單核細(xì)胞白血病等均有一定療效。
注射劑：10mg。
靜注：每次10mg，一周1次，用生理鹽水10～20ml溶解，60～80mg為一療程；或用4～6周后，改用維持量，每次5～10mg，每2～3周1次。靜滴可提高療效。首次宜用較小劑量，以后視情況加大劑量。常與氮芥、甲基芐肼、潑尼松聯(lián)用(MOPP方案)；治療絨癌常與甲氨蝶呤聯(lián)用。胸、腹腔注射：每次10～30mg，以生理鹽水10～20ml溶解，一周1次。
口服吸收差，需靜脈給藥。靜注長(zhǎng)春堿后迅速分布于各組織，很少透過(guò)血腦屏障，蛋白結(jié)合率75％。血將藥物的清除呈雙向型，t1／2α為4.5分鐘，t1／2β為190分鐘，末梢消除相t1／2γ為24小時(shí)左右。在肝內(nèi)代謝，大部分隨膽汁排出，用藥后3日內(nèi)33％隨糞便排出，其中主要為代謝物，21％以原型隨尿排出。
1、血液學(xué)毒性：為劑量限制性毒性，骨髓抑制作用強(qiáng)于長(zhǎng)春新堿，停藥后迅速恢復(fù)。
2、消化道反應(yīng)：食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、口腔炎等。
3、周圍神經(jīng)毒性：指（趾）尖麻木、四肢疼痛、肌肉震顫、腱反射消失等。
4、局部刺激：注射血管可出現(xiàn)血栓性靜脈炎，漏于血管外可引起局部組織壞死。
5、其他：少數(shù)病人可出現(xiàn)體位性低血壓、脫發(fā)、失眠、頭痛等。
①本品可引起骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，用藥后8～10日白細(xì)胞計(jì)數(shù)可達(dá)最低點(diǎn)，停藥2～3周后可恢復(fù)；亦可見血小板減少，應(yīng)定期查血象。
②神經(jīng)損害比長(zhǎng)春新堿硫酸鹽輕，可見周圍神經(jīng)癥狀，如指、趾感覺異常及麻木，亦可有跟腱反射消失、四肢疼痛、肌肉震顫及無(wú)力，以及聲音嘶啞、腸麻痹、排尿困難等。
③少數(shù)患者可有頭痛、精神抑郁。胃腸道反應(yīng)可有食欲下降、惡心、腹痛、腹瀉、口腔炎及消化道潰瘍。還可有脫發(fā)、直立性低血壓等。
④因刺激性強(qiáng)，注射部位可有疼痛，栓塞性靜脈炎。注射時(shí)藥液溢漏至血管外可引起局部壞死。用靜脈沖入法可減少靜脈炎的發(fā)生。
⑤因本品主要由肝、膽排泄，故膽道阻塞及肝功能不良者毒性增加。
步驟1：長(zhǎng)春花總堿的制備
取長(zhǎng)春花莖葉100kg，粉碎后加入200L的70%乙醇-水溶液，用硫酸調(diào)節(jié)提取液pH=3，浸漬24小時(shí)，過(guò)濾，濾渣按上述方法重新提取一次，合并提取液，減壓回收乙醇后過(guò)濾，濾渣棄去。向?yàn)V液中加入50L的水稀釋，稀釋后用氨水調(diào)pH=9，并向其中加入50L的氯仿。靜置分層，收集氯仿層，水層再次用50L氯仿萃取一次。合并兩次萃取的氯仿層。減壓回收氯仿后得長(zhǎng)春花總堿112g。
步驟2：硫酸長(zhǎng)春堿粗品的制備
按照10：1的載樣量裝好硅膠柱（100-200目）。濕法裝柱，濕法上樣后，用純氯仿作為流動(dòng)相沖洗10L，再將流動(dòng)相換成氯仿-甲醇=50：1沖洗16L，收集合并流分，濃縮后得到長(zhǎng)春堿粗品。向長(zhǎng)春堿粗品中加20ml二氯甲烷溶解，再加50ml丙酮混溶，用2%硫酸無(wú)水乙醇調(diào)節(jié)到pH=3.8。降溫，10℃以下放置2小時(shí)，得長(zhǎng)春堿硫酸鹽粗品結(jié)晶液。過(guò)濾后置于真空干燥箱干燥，控制溫度在65℃，干燥4小時(shí)，得硫酸長(zhǎng)春堿粗品7.6g。用高效液相色譜法檢測(cè)硫酸長(zhǎng)春堿粗品，檢測(cè)結(jié)果硫酸長(zhǎng)春堿含量為81.73%，最大單一雜質(zhì)為10.41%。
步驟3：硫酸長(zhǎng)春堿純品的制備
將硫酸長(zhǎng)春堿粗品用25ml乙醇溶解，待完全溶解后，向其中加入25ml異丙醇溶液。加完后放置于4-6℃的環(huán)境下靜置析晶4小時(shí)。析晶過(guò)濾后放置于真空干燥箱，65℃干燥4小時(shí)得硫酸長(zhǎng)春堿成品5.5g。用高效液相色譜法檢測(cè)硫酸長(zhǎng)春堿成品，檢測(cè)結(jié)果長(zhǎng)春堿含量為98.67%，最大單一雜質(zhì)為0.83%。高效液相色譜檢測(cè)條件為：柱長(zhǎng)及型號(hào)：SinoChromODSAP，4.6ⅹ250mm，5μm，柱溫：30℃，HPLC檢測(cè)方法：流動(dòng)相為二乙胺溶液-乙腈-甲醇，體積比為32：14：52；流速：1ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)：262nm。
[1] CN201710958580.9一種硫酸長(zhǎng)春堿的純化方法
[2] CN201611268198.7一種從長(zhǎng)春花中制備長(zhǎng)春地辛的方法
[3] 醫(yī)師案頭用藥參考
[4] 注射用硫酸長(zhǎng)春堿說(shuō)明書