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硫酸氫氯吡格雷(商品名：波利維，Plavix)是由法國(guó)Sanofi-Aventis公司于1986年研發(fā)的抗血小板凝聚類(lèi)藥物，它通過(guò)選擇性地與血小板表面腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的ADP受體結(jié)合而不可逆地抑制血小板聚集，減少血管中血栓形成。該藥臨床療效顯著、副作用少、耐受性高，逐漸替代阿司匹林和噻氯匹定，已成為治療血栓性疾病的一線(xiàn)藥物。
硫酸氫氯吡格雷(Clopidogrel hydrogen sulfate)是一種具有不可逆抑制血小 板聚集的噻吩并吡啶化合物，其作用機(jī)理是通過(guò)阻止二磷酸腺苷與血小板受體相結(jié)合，從而減少凝集的血小板的數(shù)量。因此，硫酸氫氯吡格雷臨床上用于抗血栓，抑制血小板聚集，適用于有過(guò)近期發(fā)作的中風(fēng)、心肌梗死和確診外周動(dòng)脈疾病的患者，該藥可減少動(dòng)脈粥樣 硬化事件(如心肌梗塞、中風(fēng)和血管性死亡)的發(fā)生率，是一種臨床很有價(jià)值的藥物。目前，國(guó)內(nèi)外臨床上使用的通常是硫酸氫氯吡格雷片劑。
由于硫酸氫氯吡格雷具有廣闊的市場(chǎng)前景，吸引了醫(yī)藥界的廣泛重視。目前已有大量的 文獻(xiàn)報(bào)道硫酸氫氯吡格雷的合成及晶型，但關(guān)于雜質(zhì)控制方面的研究涉及較少。硫酸氫氯吡 格雷有三種相關(guān)雜質(zhì)，分別為雜質(zhì)A、B和C，結(jié)構(gòu)式如下。其中，雜質(zhì)A為氯吡格雷的水 解產(chǎn)物；雜質(zhì)B為鹽酸氯吡格雷外消旋體；雜質(zhì)A和B在生產(chǎn)中較易控制；而雜質(zhì)C是硫 酸氫氯吡格雷的對(duì)映異構(gòu)體，控制較難，且在后期儲(chǔ)存的過(guò)程中，含量可能會(huì)逐漸升高。美國(guó)和歐洲藥典對(duì)這些雜質(zhì)在成品中的含量有非常嚴(yán)格的限制，所以降低這些雜質(zhì)的含量已成為硫酸氫氯吡格雷質(zhì)量控制的關(guān)鍵。
CN101585842鄒江等人報(bào)道了氯吡格雷中雜質(zhì)B的研究及控制方法，通過(guò)對(duì)氯吡格雷起始物料的質(zhì)量控制，來(lái)降低雜質(zhì)B在成品中的含量。CN101787033孟慶禮等人用樟腦磺酸拆分的方法，研究了硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)C的合成。CN102391283陶靈剛等人報(bào)道了硫酸 氫氯吡格雷的精制，但要用到中性氧化鋁色譜柱進(jìn)行分離純化，操作步驟繁瑣，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。從目前的研究現(xiàn)狀來(lái)看，急需開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)便高效的硫酸氫氯吡格雷雜質(zhì)C精制方法。
CN201410142265.5找到一種對(duì)硫酸氫氯吡格雷的精制方法，除去雜質(zhì)C特別有效，該方法適用于硫酸氫氯吡格雷的工業(yè)化生產(chǎn)。實(shí)施例：將100g硫酸氫氯吡格雷粗品、10g甲醇溶液和800g丙酮溶液一起加入到反 應(yīng)瓶中，然后將反應(yīng)液加熱至20℃。待完全溶解后，緩慢降溫冷卻至15℃，析出類(lèi)白色晶體， 將該晶體在丙酮溶液中打漿，過(guò)濾，在30℃下真空干燥，得到白色晶體，收率90％，純度為 99.8％，mp：184～186℃，[α]D＝55.0°。
CN201310308173.5公開(kāi)了一種操作簡(jiǎn)便，低成本高效率適合工業(yè)化生產(chǎn)，且所得產(chǎn)品純度高、穩(wěn)定性好的制備硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的方法。所述方法包括以下步驟：
1）將硫酸氫氯吡格雷任意晶型的混合物溶解在甲醇或乙醇中，獲得硫 酸氫氯吡格雷溶液；
2）將步驟1）獲得的硫酸氫氯吡格雷溶液滴加到酸和反溶劑的混合溶 液中，攪拌混勻后離心；
3）將步驟2）的離心產(chǎn)物用反溶劑洗滌后經(jīng)干燥得到穩(wěn)定的硫酸氫氯 吡格雷晶型Ⅰ粉末。
通過(guò)以上技術(shù)方案，本發(fā)明利用向反溶劑里加少量弱酸和離心力輔助析晶 制備晶型Ⅰ，本發(fā)明優(yōu)勢(shì)在于大大減少了反溶劑用量，耗時(shí)短，且所得產(chǎn)品為穩(wěn)定的方形晶體。所用反溶劑為硫酸氫氯吡格雷鹽甲醇溶液體積的一倍左右即可；離心過(guò)程短時(shí)間內(nèi)析出晶體，收率高，大大降低了生產(chǎn)成本，并且得到的硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的顆粒為正方結(jié)構(gòu)晶體的團(tuán)聚體，顆粒尺寸100 微米左右，穩(wěn)定性好；整個(gè)析晶時(shí)間控制在一小時(shí)內(nèi)，工作效率高，本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)，環(huán)保，純度高，收率高且產(chǎn)物穩(wěn)定性好。
一種硫酸氫氯吡格雷顆粒的制備方法，所述制備方法包 括如下步驟：
(1)將作為主藥的硫酸氫氯吡格雷過(guò)40目篩，將包衣材料過(guò)80目篩，混合備用；其 中作為主藥的硫酸氫氯吡格雷與包衣材料的質(zhì)量比例為1：0.10～0.40；
(2)將溫度升高以使包衣材料熔融，使熔融的包衣材料均勻包覆在硫酸氫氯吡格 雷表面；
(3)將獲得的物料干燥、分離并固化，獲得硫酸氫氯吡格雷顆粒。
溫培藝探究了老年冠心病患者行硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療的效果。方法：選取2017年7月～2018年8月東明社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心收治的老年冠心病患者64例作為研究對(duì)象，以其就診時(shí)間先后順序?yàn)橐罁?jù)將其分為對(duì)照組和觀(guān)察組，各32例。觀(guān)察組行硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療，對(duì)照組單行阿司匹林治療，對(duì)比兩組臨床治療效果。結(jié)果 觀(guān)察組與對(duì)照組患者臨床療效分為顯示93.75%和75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：針對(duì)老年冠心病患者聯(lián)合給藥硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林可有效提升其療效，有利于患者康復(fù)，因此該種給藥方式可用于臨床推廣。
張萍等人觀(guān)察了阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死合并下肢深靜脈血栓的臨床療效。方法：選取2016年12月—2017年12月天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院收治的78例急性腦梗死合并下肢深靜脈血栓患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組各39例。
兩組均給口服硫酸氫氯吡格雷片，75 mg/次，1次/d。對(duì)照組腹壁皮下注射低分子量肝素鈣注射液4 000 U/次，2次/d。治療組前2 d持續(xù)靜脈滴注阿加曲班注射液，60 mg以適當(dāng)量輸液稀釋;后10 d靜脈滴注阿加曲班注射液，20 mg以適當(dāng)量輸液稀釋?zhuān)?h/次，2次/d。兩組患者均治療12d。觀(guān)察兩組下肢靜脈血栓療效和腦梗死療效，比較兩組治療前后雙側(cè)下肢周徑差、D-二聚體、纖維蛋白原(FIB)、NIHSS評(píng)分的變化情況。
結(jié)果治療后，對(duì)照組和治療組下肢靜脈血栓總有效率分別是74.35%、94.87%。兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組腦梗死總有效率分別是87.18%、92.31%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，兩組患者雙側(cè)下肢周徑差、D-二聚體、FIB值、NIHSS評(píng)分均顯著低于同組治療前水平，同組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后，治療組雙側(cè)下肢周徑差顯著小于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
結(jié)論：阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死合并下肢深靜脈血栓具有較好的臨床療效，可減少雙側(cè)下肢周徑差，改善下肢靜脈血栓癥狀，具有一定的臨床應(yīng)用推廣價(jià)值。
[1]CN201410142265.5 一種硫酸氫氯吡格雷的精制方法
[2]CN201310308173.5 一種制備硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的方法
[3]溫培藝.硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療老年冠心病的療效[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2019(11):66.
[4]CN201810265503.X 一種硫酸氫氯吡格雷顆粒及其制備方法
[5]張萍，王栩，李鑫舉，孫吉雅，徐彩霞.阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死合并下肢深靜脈血栓的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2019，34(02):517-520.