127-47-9 / 維生素A醋酸酯的制備方法

背景及概述^[1]

維生素A醋酸酯是一類重要的藥品，用于治療夜盲癥、眼干燥癥、角膜軟化癥和皮膚干燥癥；對(duì)人體生長(zhǎng)、發(fā)育有促進(jìn)作用，能增強(qiáng)對(duì)疾病的抵抗能力；同時(shí)維生素A也是重要的飼料添加劑。維生素A醋酸酯存在多種順反異構(gòu)體，常見的有11-cis-維生素A醋酸酯(11-順式-維生素A醋酸酯)、9-cis-維生素A醋酸酯(9-順式-維生素A醋酸酯)、13-cis-維生素A醋酸酯(13-順式-維生素A醋酸酯)和all-trans-維生素A醋酸酯(全反式維生素A醋酸酯)。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

分子篩制備：取10g十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)加入120g純水中，然后分別加入1000g無水甲醇和200g濃氨水，常溫超聲30min后，逐滴加入20g正硅酸乙酯(TEOS)，室溫下超聲30min后，經(jīng)抽濾并用純水洗至pH＝7，在120℃下干燥100min并研磨成粉，之后置于馬弗爐中700℃焙燒6h，即可得MCM-48分子篩。使用美國(guó)康塔公司比表面積孔徑分析儀進(jìn)行測(cè)定，通過BJH分析，上述方法制備的分子篩平均孔徑大約為2.6nm。

鉍改性分子篩制備：將0.05g硝酸鉍加入到100ml乙二醇中，攪拌至完全溶解，將50g制備的分子篩浸沒于乙二醇體系中，攪拌均勻后，在室溫中靜置2天，再在130℃下干燥10h，然后將此樣品放在石英舟里置于管式爐中，在氮?dú)夥諊孪纫?0℃/min的升溫速度升至550℃，恒溫5h，最后在氮?dú)夥諊陆禍刂潦覝兀玫姐G改性分子篩。

鉍改性分子篩負(fù)載碘催化劑制備：分別稱取62g去離子水、5g碘單質(zhì)、33gKI固體混合溶解配置成溶液，此溶液中KI含量33％，碘單質(zhì)含量5％。稱取制備的鉍改性分子篩5g，倒入配制好的溶液中，將混合液在15℃，900rpm轉(zhuǎn)速條件下劇烈攪拌4h，過濾、去離子水洗滌、丙酮沖洗、室溫晾干后得到8.18g負(fù)載碘催化劑CAT-1，通過質(zhì)量差計(jì)算碘的負(fù)載量約為38.9％。

全反式維生素A醋酸酯的制備：稱取150gVA粗油(粗油中11-順式異構(gòu)體含量20wt％，9-順式異構(gòu)體含量30wt％，全反式異構(gòu)體含量40％)和350g乙醇混合配制成VA粗油質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％的乙醇溶液，加入0.053g制備的催化劑CAT-1，反應(yīng)體系通入氮?dú)庵脫Q10min后，在40℃下攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，通過高效液相色譜對(duì)反應(yīng)液組成進(jìn)行分析。

報(bào)道二、

一種維生素A醋酸酯的制備方法，包括以下步驟：

步驟1)C6磷酸酯(5-(磷酸二乙酯基)-3-甲基-2,4-己二烯-1-醋酸酯)的制備：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往500mL反應(yīng)瓶中加入0.15mol叔丁醇鈉和50mL乙醚，機(jī)械攪拌，降 溫至0℃左右，緩慢滴加0.10mol亞甲基二磷酸四乙酯，滴加過程中控制內(nèi)溫不超過0℃，約 30min滴加完畢，滴加完畢升溫至25-30℃之間繼續(xù)反應(yīng)1.0h。反應(yīng)完畢，接著滴加0.10mol 的溶于15mL乙醚溶液中的C5醛酯(3-甲基-4-氧-2-丁烯-1-基醋酸酯)，滴加過程中控制內(nèi) 溫不超過35℃，約30min滴加完畢，滴加完畢繼續(xù)在20℃下反應(yīng)2.0h。

反應(yīng)完畢，向反應(yīng)體系中加入1.0％硫酸水溶液調(diào)節(jié)pH在6-7之間，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入 500mL分液漏斗中，靜置分層，分出有機(jī)層，水層分別用50mL甲苯萃取2次，合并有機(jī)相用 50mL l5.0％氯化鈉水溶液洗滌1次，有機(jī)相用元明粉干燥，減壓濃縮除去甲苯，得24.89g C6磷酸酯粗品，為棕紅色液體，氣相色譜含量(GC含量)91.53％，收率為82.45％。

步驟2)維生素A醋酸酯的制備：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往500mL干燥的三口瓶中加入0.05mol C6磷酸酯和30mL甲苯，冰水 冷卻降溫至0℃左右，滴加0.065mol的溶于20mL四氫呋喃和二甲基甲酰胺的混合溶液的叔 丁醇鈉，混合溶液中四氫呋喃和二甲基甲酰胺的體積比為1:1；滴加過程控制內(nèi)溫不超過5 ℃，約15min滴加完畢，滴加完畢繼續(xù)在0-5℃之間反應(yīng)2.0h。反應(yīng)完畢，接著滴加0.05mol的 溶于10mL四氫呋喃溶液的C14醛(2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-丁烯-1- 醛)，滴加過程中控制內(nèi)溫不超過10℃，約20min滴加完畢，滴加完畢繼續(xù)在0-10℃之間反應(yīng) 1.0h。

反應(yīng)完畢，向反應(yīng)體系中加入50mL純凈水，繼續(xù)攪拌約5min，轉(zhuǎn)移至分液漏斗，靜 置分出有機(jī)層，水相分別用50mL甲苯萃取2次，合并有機(jī)相用50mL1.0％硫酸水溶液洗滌，有 機(jī)相減壓蒸餾除去溶劑，得到17.31g維生素A醋酸酯粗品，為棕黃色液體，用20mL乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到12.18g維生素A醋酸酯精品。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201711237458.9 一種全反式維生素A醋酸酯的制備方法

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201610378686.7 一種維生素A醋酸酯的制備方法