1215-59-4/5-芐氧基吲哚的制備和應用

背景及概述^[1]

5-芐氧基吲哚可作為醫藥合成中間體，可由間甲酚為反應原料，通過四步反應制備得到。5-芐氧基吲哚可用于制備(L)-5-羥基色氨酸。5-HTP(5-羥基色氨酸)是純天然草藥處方，有鎮靜作用，它是人體內一種荷爾蒙叫做serotonin的前驅物質，可以幫助人體內這種荷爾蒙的生產，使自己體內達到平衡。

制備^[1]

1)硝化反應：

150ml園底瓶中，加入濃硝酸(10克)和間甲酚(2克)，逐滴滴加濃H2SO4(3克)，室溫攪拌，反應完畢，抽濾得化合物I(2.2克)。

2)羥基保護：

在100mL的DMF中加化合物I(15.3克)，碳酸鉀(15.2克)，氯化芐(18.8克)，混合溶液加熱回流。反應完畢，濃縮除掉溶劑，剩余物加水溶解，抽濾得產品II(a)(22.4克)。

3)縮合反應：

將化合物II(a)(12.2克)溶于50mL無水DMF中，加入N，N-二甲酰胺二甲基縮甲醛(17.9克)，加熱回流，反應完畢，減壓除去溶劑，剩余物倒入水中，攪拌固化得固體產品III(13.5克)。

4)氫化反應：

室溫下，將III(13.5克)溶于50mL甲醇中，加入雷尼鎳催化劑(2克)，通入氫氣，壓力在30MPa，攪拌至反應完畢，減壓除去甲醇，再加入甲苯和水，分液，水相用甲苯萃取，合并有機相用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鈉干燥，然后濃縮得化合物5-芐氧基吲哚(7.5克)。

應用^[1]

1)Mannich反應：

室溫下，于二甲胺水溶液(4mL)和冰醋酸(4mL)的混合溶液中，加入37％的甲醛水溶液(20mL)，將化合物IV5-芐氧基吲哚(11克)分批加入，攪拌過夜；反應完畢，減壓蒸去溶劑，剩余物倒入三倍體積的水中，再加入活性炭，抽濾，用20wt％的氫氧化鈉水溶液調至堿性，至析出白色固體，抽濾得化合物V(12克)。

2)對接反應：

將化合物V(0.84克)溶于甲苯(20mL)中，加入氫氧化鉀粉末(67mg)和乙酰氨基丙二酸二乙酯(0.98克)，加熱回流，反應完畢，冷至室溫，減壓除去溶劑，加入水和乙酸乙酯分液，有機相用硫酸鈉干燥，再濃縮得白色固體化合物VI(1.3克)。

3)水解反應：

將化合物VI(40克)溶于200mL乙醇中，加入6N的氫氧化鈉水溶液(50mL)，加熱回流；反應完畢，加入鹽酸調至酸性，再加熱回流，反應完畢后濃縮掉乙醇，用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，濃縮，減壓蒸餾得白色固體化合物VII(28克)；

4)拆分反應：

將化合物VII(32克)溶于50mL蒸餾水中，加入50mL濃度為2N的氫氧化鈉水溶液，溶清后加650mL水稀釋至750mL，調pH至8.0；控制溫度在38℃，加入1克乙酰化水解酶；反應完畢后，用鹽酸調至酸性，再用乙酸乙酯萃取；水相再調至中性，可析出固體產品化合物VIII(15克)。

5)氫化反應：

將化合物VIII(10克)溶于60mL乙醇中，加入Pd/C(0.5克)，通入氫氣，反應完畢，抽濾除去催化劑，濃縮除去乙醇，產品用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，濃縮，減壓蒸餾得白色固體(7.5克)。經核磁共振氫譜鑒定，該白色固體為(L)-5-羥基色氨酸，其氫譜數據為¹H NMR(ppm)：2.0(2H，NH2)，2.92(2H，CH2)，3.88(1H，CH)，5.0(1H，OH)，6.80(1H，CH)，10.1(1H，NH)，6.65(2H，CH)，7.01(1H，CH)，11.0(1H，OH)。經旋光儀器檢測，其光學純度為99.5％。

參考文獻

[1]CN201010140768.0(L)-5-羥基色氨酸的制備方法