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【背景及概況】[1][2][3]
隨著臨床醫師對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）的認識逐漸深入，其治療方法也在不斷進展，保守的藥物治療（如抗血小板、溶栓、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸酯制劑、調脂療法）和介入治療成為目前治療冠心病的主要方法。但上述藥物主要是通過改善局部缺血心肌的氧供需平衡，間接發揮心肌保護作用，故治療后仍有患者留有心力衰竭的癥狀或體征，臨床療效受到一定限制。
曲美他嗪為哌嗪類衍生物，是一種新型的抗心肌缺血藥，主要通過抑制3-酮酰輔酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸β氧化，增加葡萄糖氧化，改善糖酵解與糖氧化耦聯，優化心肌細胞能量代謝。大量基礎研究證實，鹽酸曲美他嗪能減少細胞內H +、Na+、Ca2+的超載，抑制氧自由基生成，穩定線粒體膜功能狀態，具有抗氧化、抗凋亡等多種細胞保護作用，且不影響血流動力學，無副性肌力作用。其良好的藥物學效應，受到臨床醫師的日益青睞。鹽酸曲美他嗪作為一種新型改善心肌能量代謝藥物，在心力衰竭中的治療效果已經得到肯定，無明顯毒副作用，治療耐受性好，安全可靠，值得臨床推廣應用。但是，對于治療患者的心律失常，改善患者的病死率以及長期應用的不良反應等臨床資料較少，還有待進一步的研究。目前檢測到的曲美他嗪雜質主要有8種，包括曲美他嗪雜質A、曲美他嗪雜質B、曲美他嗪雜質C、曲美他嗪雜質D、曲美他嗪雜質E、曲美他嗪雜質F、曲美他嗪雜質G、曲美他嗪雜質H、曲美他嗪雜質I，可能來源于原料藥中的工藝雜質、反應副產物及未反應的起始物料、中間體及試劑等。隨著生活質量的提高，人們對藥品安全越來越重視，而藥品中雜質直接關系到藥品的質量，《化學藥物雜質研究的技術指導原則》對雜質分析進行了系統的規定，雜質的快速定性對研發過程質量控制及工藝優化有較好的指導意義。
【結構】[3]
曲美他嗪雜質G，化學名哌嗪，中文別名鹽酸心康寧雜質G、鹽酸曲美他嗪雜質G、對二氮己環、二乙烯二胺；CAS號110-85-0，分子式C4H10N2，分子量86.13560，針狀白色或無色晶體，密度1.1 g/cm3，熔點109-112°C(lit.)，沸點146 ℃，閃點65℃，折射率.424，水溶解性：150 g/L (20 ℃)，蒸汽壓4.049mmHg at 25℃，結構式如下：
【生產方法】[3][4]
曲美他嗪雜質G 的制備方法有以下幾種：
1. 由氯乙醇經氨化、環合成哌嗪鹽酸鹽，再用氫氧化鈉中和制得六水哌嗪，即曲美他嗪雜質G。
2. 以氯乙醇為原料，經氨化、環合而得。其工藝是將氯乙醇和氫氧化銨在高壓釜中升溫到氨壓達441 kPa，攪拌反應5h，常壓回收過量的氫氧化銨得氨基乙醇水溶液。加入定量鹽酸攪拌，減壓濃縮成半糊狀的乙醇胺鹽酸鹽濃縮液，升溫去水至150℃，加入事先熔融好的石蠟，再繼續升溫到260℃，保持(260±2)℃反應12h，放料過濾，除去石蠟，即得鹽酸哌嗪。將鹽酸哌嗪、固體氫氧化鈉、水加入反應釜內，攪拌1.5h，排氨，然后升溫至130～140℃，蒸出六水哌嗪溶液，殘渣濾去，六水哌嗪溶液冷凍至8℃，離心甩濾得六水哌嗪，六水哌嗪脫水即得哌嗪成品，即曲美他嗪雜質G。反應方程式如：
3. 利用二羥乙基哌嗪或羥乙基哌嗪催化加氫制備哌嗪（即曲美他嗪雜質G）或烷基哌嗪，包括：原料二羥乙基哌嗪或/和羥乙基哌嗪在催化劑作用下進行催化加氫反應，后處理得到哌嗪或/和烷基哌嗪；所述的催化劑中，活性成分為Cu、Ni、Co中的一種或多種；載體為γ-Al2O3、SiO2、硅藻土、HZSM；上述反應過程如下：
所述原料二羥乙基哌嗪或/和羥乙基哌嗪，可采用工業純品，也可采用工業生產中產生的廢液或者副產物等，實現廢液或者副產物中二羥乙基哌嗪或/和羥乙基哌嗪的回收；催化劑中，所述的活性成分的質量百分比含量為10％～40％；催化劑活性成分含量太低不利于原料的充分還原，含量太高，會增加制備成本，所述的活性成分的質量百分比含量為 30％～40％，實驗證明，采用該組成的催化劑時，處理后的物料中，目的產物的質量百分比含量為80％以上；所述的活性成分優選為Cu、Ni中的至少一種，選用這兩種活性成分時，處理后的物料中，目的產物的質量百分比含量較高。進一步優選，所述的活性成分優選為Ni，采用該技術方案時，處理后的物料中，目的產物的質量百分比含量為90％以上。
作為優選，所述載體優選為γ-Al2O3、HZSM。本發明的反應一般在固定床管式反應器中進行，可實現連續化生產。作為優選，原料采用溶液的形式加入，采用的溶劑為水、甲醇、乙醇、二氧六環、一縮二乙二醇二甲醚、一縮二乙二醇、一縮二乙二醇二乙醚等中的一種或多種。采用水、二氧六環、一縮二乙二醇二甲醚、一縮二乙二醇、一縮二乙二醇二乙醚等作為溶劑時，得到的產物基本是哌嗪。采用甲醇、乙醇為溶劑時，得到的產物中含有一部分N-甲基哌嗪或者N-乙基哌嗪， 這兩種產物價值較高，可通過現有的方法分離出來，進一步提高了產品的利潤值。所以，作為優選，所述的溶劑為甲醇、乙醇中的一種或者兩種。上述溶液中，作為優選，所述原料的質量百分比濃度范圍為10％～90％；作為進一步優選，所述原料的質量百分比濃度范圍為30％～90％，更進一步優選為30％～50％。催化加氫反應中，氫氣壓力范圍為1Mpa～6Mpa，壓力太低不利于C-N 的斷裂，降低目標產品的含量，壓力太高，不利于工業化控制，增加制備成本，作為進一步優選，氫氣壓力范圍為4Mpa～5Mpa。催化加氫反應中，反應溫度一般為150℃～300℃，同樣溫度太低不利于C-N的斷裂，降低目標產品的含量，溫度太高，不利于工業化控制；作為進一步優選，反應溫度為200℃～300℃。
用固定床的管式反應器時，進料流速一般需要根據固定床管式反應 器的規格以及填充的催化劑的量確定，對于催化劑填充量為50g的固定床管式反應器，所述的進料流速為0.3mL/min～3.0mL/min，進一步優選為 0.8mL/min～1.5mL/min。
【應用】[3][4]
曲美他嗪雜質G，即哌嗪，是重要的醫藥中間體和精細化工原料，其用途十分廣泛，主要用于生產驅腸蟲藥磷酸哌嗪、枸櫞酸哌嗪，以及氟奮及靜、強痛定、利福平；六水哌嗪溶于乙醇，加入冰醋酸攪拌冷卻即析出乙酸哌嗪，被用于合成激素類藥物氫化潑尼松磷酸鈉。近年來，國內外對其合成工藝進行了大量而深入的研究。
【參考文獻】
[1] 張瑩，史大卓. 曲美他嗪優化心肌代謝的研究進展[J]. 醫學綜述，2015， 21(13)：2313-2316.
[2] 夏銘蔚， 馬禮坤. 曲美他嗪在心血管疾病中的臨床應用進展[D]. ，2008.
[3] 蔣周田. 曲美他嗪在心力衰竭中的臨床應用研究進展[J]. 內科， 2013， 8(5)： 523-525.
[4]葉汀;劉帥;來偉池.一種催化加氫制備哌嗪或烷基哌嗪的方法. CN201410709452.7 ，申請日 2014-11-28