104757-53-1/鹽酸巴尼地平的藥理作用是什么

背景及概述^[1-2]

鈣拮抗劑，被廣泛地應(yīng)用于治療高血壓。它們的抗高血壓作用類似于I3一阻斷劑，血管緊張素抑制劑(ACE)和噻唑利尿劑。DHP鈣拮抗劑減少了心臟收縮性高血壓在老年患者中的發(fā)病率，因此非常受患者的青睞。鹽酸巴尼地平能代替ACE抑制劑，適用于高血壓和心臟收縮性心功能衰退，并同時具有I3一阻斷劑和ACE抑制劑在治療高血壓方面的效果。隨著心血管疾病的增多，長效的DHP鈣拮抗劑比短效的硝苯地平更有市場前景。鹽酸巴尼地平，其化學(xué)名稱為：(S)-3-((S)-1-芐基吡咯烷基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯鹽酸鹽，分子式CHNO·HCl，分子量528，鹽酸巴尼地平(BarnidipineHydrochloride)是由日本山之內(nèi)公司研發(fā)的強效、長效、具有光學(xué)活性的第三代二氫吡啶類鈣拮抗劑抗高血壓藥，于1992年首次在日本上市，同時還在韓國、菲律賓和泰國上市。目前，本品已經(jīng)通過歐聯(lián)盟互認程序，先后在荷蘭、法國、意大利、西班牙、比利時、盧森堡、希臘、奧地利和葡萄牙獲準上市。用于治療原發(fā)性高血壓及腎性高血壓。該藥毒副作用小，有良好的耐受性，與同類藥物相比可降低心肌抑制作用，且半衰期長，可持續(xù)作用24小時，每天只需口服一次10～15mg。

藥理作用^[3]

鹽酸巴尼地平可特異性地作用于血管平滑肌細胞膜上的膜電位依賴性鈣通道，通過抑制鈣細胞內(nèi)流使末梢血管弛緩，同時，能增加或保持向腦、心臟、腎臟的血流量。具有強力且持續(xù)性的降壓效果，長期給藥未發(fā)現(xiàn)耐受性，每日給藥一次，不會使夜間血壓過低，降壓效果可持續(xù)24h。可擴張冠狀動脈、椎骨動脈及腎動脈，增加并保持這些臟器的血流量。也可明顯地減少周圍血管阻力及腎血管的阻力，低劑量主要抑制腎小管的鈉再吸收，高劑量則增加腎血流及腎小球濾過量，可使尿量及尿中鈉的排泄量明顯增加。抑制腎臟及血管高血壓性病變的進展，使大動脈壁膽固醇含量降低，抑制動脈硬化的進展。口服10～15mg，T_max為1h，t_1/2為9～11h。

用途^[3]

原發(fā)性高血壓及腎性高血壓。

不良反應(yīng)^[3]

不良反應(yīng)發(fā)生率較低(約為11%)，主要有顏面潮紅、心動過速、頭痛、眩暈、蹣跚感。消化系統(tǒng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、浮腫、便秘、發(fā)疹等。

注意^[3]

(1)嚴重肝功能障礙者慎用。

(2)停藥時須緩慢減量。

制劑規(guī)格^[3]

膠囊劑：每粒5、10、15mg。

用法用量^[3]

口服，成人通常每日一次早飯后口服10～15mg，給藥初期為每日5～10mg，根據(jù)需要逐漸增量。

老年人用藥^[2]

在對315名老年高血壓患者(年齡在75歲以上)進行18周的雙盲實驗后，服用本品l0至20mg／天，或服用氫氯噻嗪每天l2.5至25mg，有84％的病人取得了很好的療效，DBP值分別減少了l4.5和14.9mmHg。在對236名年齡在75歲以上的老年高血壓患者的單盲法實驗中，每天服用本品l0至20mg，連續(xù)8周，有74％的患者的DBP降到了90mmHg以下。另加ACE抑制劑或利尿劑，則對剩下的10.1％患者有效，總的DBP平均值能在102.1mmHg降至83.7mmHg，降低了18.4mmHg。

耐受性^[2]

在臨床上本品有很好的耐受性，以下是五個歐洲主要研究機構(gòu)對634名患者服用本品每天lOm9所產(chǎn)生副作用的綜合數(shù)據(jù)，頭痛(4.3％)，臉紅(4.3％)，外部水腫(2.7％)，眩暈(2.3％)，心跳加快(1.9％)。如果每天服用20m9，副作用可能會增加，但是每天靜滴10至20m9，則副反應(yīng)會有所降低，大多數(shù)副作用并不強烈，且多數(shù)副作用發(fā)生較早，比較短暫。

在一項對服用本品6至12周且有效的106名患者進行的研究中，經(jīng)過一年的跟蹤調(diào)查有23人(22％)至少有一次副作用與藥物有關(guān)，對79名患者2年的跟蹤調(diào)查中，11人(14％)在第二年出現(xiàn)了由藥物引起的副反應(yīng)。

在雙盲實驗中，本品與尼群地平，氨氯地平的副作用相似，但用尼群地平，氨氯地平比本品易產(chǎn)生水腫，分別為0.9％：2.1％，5.4％：3.8％，服用氨氯地平產(chǎn)生的如：心跳加速、出疹、腹瀉等副反應(yīng)在服用本品后均沒有出現(xiàn)。

在雙盲實驗中，將本品與阿替洛爾合用要比單獨使用好，前者發(fā)生副反應(yīng)的機率為24％，后者為39％，同樣，7％的患者服用本品與依那普利取得了比單獨服用本品好的效果。

制備^[4]

1）在一個干燥的500ml單口燒瓶中，加入3?羥基丙腈(117g，1.648mol)，三乙胺4g，升溫到80℃，然后緩慢滴加雙乙烯酮(159.0g，1.892mol)，滴完后攪拌6小時以上，蒸去低沸點物質(zhì)，得到一種紅棕色油狀物137g，為化合物(VI)，收率54％。

2）在一個干燥的2000ml單口燒瓶中，加入間硝基苯甲醛67.5g(0.447mol)，化合物(VI)69.3g(0.447mol)，醋酸銨5g，異丙醇318g，在室溫下攪拌15小時，反應(yīng)中有大量白色固體生成。反應(yīng)結(jié)束后過濾得白色固體104g，為化合物(VII)，收率80.8％。

3）將化合物(VII)74.9g(0.26mol)，β?氨基巴豆酸甲酯30g(0.26mol)和甲醇180ml，回流反應(yīng)2小時。反應(yīng)完畢冷卻析晶，得化合物(VIII)91.4g，收率91.1％。

4）將化合物(VIII)38.5g(0.1mol)加入到12g氫氧化鈉，300ml水，150ml乙二醇二甲醚混合溶液中，攪拌2小時，溶液澄清。然后加入200ml水稀釋。將水層用10％鹽酸溶液酸化到PH＝3。有大量的白色固體析出，過濾，將固體干燥，得到淺黃色固體25.4g，為化合物(IX)，收率76.5％。

5）將化合物(IX)20.1g(0.06mol)與辛可寧17.6g(0.06mol)溶于熱的二甲基甲酰胺72ml中，然后加入48ml水，加熱溶清，接著冷卻至室溫，放置24小時。過濾得到15g中間體(mp＝185℃)，然后將其溶于3ml的35％氫氧化鈉和55ml水中溶解，用50ml×2二氯甲烷萃取，水相加入3ml濃鹽酸酸化，得到固體7.5g(mp175.5℃～176.4℃，c＝0.5，丙酮)，為化合物(X)，收率75.3％。

6）在一個250ml的三口燒瓶加入88ml二氯甲烷和化合物(X)6.6g(0.02mol)，然后冷卻到0℃，分批加入5.2g五氯化磷，溫度控制在0℃～2℃之間，加完后，繼續(xù)在此溫度下攪拌1小時。隨后冷卻到?15℃以下，將3.6g芐基吡咯醇緩慢滴入，溫度控制在?15℃以下。滴完后反應(yīng)3小時，然后反應(yīng)液用5％碳酸鈉溶液和水依次洗滌，無水硫酸鎂干躁，過濾濃縮，得到化合物(XI)。

7）化合物(XI)中加入30ml二氯甲烷溶解，再加入鹽酸的乙醇溶液100ml，接著蒸干，得到一種棕黃色固體，然后再用100ml無水乙醇重結(jié)晶，得到一種淺黃色固體6.9g(mp.226℃～228℃，+116°，c＝1，甲醇)，為鹽酸巴尼地平(XII)，此二步收率65.5％。

主要參考資料

[1] CN201811293180.1一種鹽酸巴尼地平化合物及其制備方法

[2] 巴尼地平——Bamidipine

[3] 常用新藥手冊

[4] CN200810246353.4一種鹽酸巴尼地平的合成工藝