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目前藥物治療仍然是甲狀腺功能亢進(jìn)最基本、最常規(guī)的治療方法，適用于病情輕、甲狀腺輕中度腫大的甲亢病人。年齡在20歲以下、妊娠甲亢、年老體弱或合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病不能耐受手術(shù)者均宜采用藥物治療。
臨床常用的抗甲狀腺藥物（ATD）主要有甲巰咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）兩種，那么治療時(shí)應(yīng)該怎么選擇呢？
二者同屬硫脲類藥物，具有相同的作用機(jī)制，能抑制甲狀腺內(nèi)的過(guò)氧化酶系統(tǒng)，阻斷濃集在甲狀腺的離子碘氧化成活性碘，從而使酪氨酸不能被碘化，同時(shí)阻礙碘化酪氨酸的縮合，繼而抑制三碘甲狀腺原氨酸（T3）和甲狀腺素（T4）的合成，發(fā)揮抗甲狀腺作用。但二者在臨床療效及不良反應(yīng)方面卻有各自的特點(diǎn)。
MMI 5mg與PTU 50mg藥物劑量相當(dāng)，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，雖劑量相當(dāng)，在臨床應(yīng)用于甲亢患者時(shí)療效卻不盡相同。
研究認(rèn)為，MMI的治療效果要優(yōu)于PTU，我們從以下三個(gè)方面加以說(shuō)明：
（一）藥代動(dòng)力學(xué)
（二）甲巰咪唑（MMI）含有巰基
有研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的Graves甲亢患者的血清脂質(zhì)過(guò)氧化活性增強(qiáng)，血漿巰基和巰基裂解物水平下降，細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶活性增加，而細(xì)胞外的自由基清除系統(tǒng)活性不足，用甲巰咪唑治療可逆轉(zhuǎn)這些異常。
（三）丙硫氧嘧啶（PTU）分子量較大
丙硫氧嘧啶相對(duì)分子量為170.24，而甲巰咪唑僅為114.16，分子量大可使丙硫氧嘧啶不易通過(guò)胎盤組織，在母乳中濃度也很低，這是其優(yōu)點(diǎn)；但同時(shí)也因此影響到其在機(jī)體內(nèi)的吸收及通過(guò)甲狀腺濾泡細(xì)胞膜發(fā)揮作用。
雖然大劑量的丙硫氧嘧啶還有抑制甲狀腺和外周組織中脫碘酶的活性，降低甲狀腺素向三碘甲狀腺原氨酸的轉(zhuǎn)化，使血中三碘甲狀腺原氨酸減少，也不能完全抵消因血漿半衰期短、分子量大等產(chǎn)生的影響。
總的來(lái)說(shuō)，抗甲狀腺藥物治療是安全有效的，但其臨床不良反應(yīng)亦較常見，一般程度較輕，如能及時(shí)停藥則能夠自行恢復(fù)。但治療中亦可出現(xiàn)少見、嚴(yán)重的副作用，可能存在潛在致命的危險(xiǎn)，故需引起重視。
1、粒細(xì)胞缺乏
外周血粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)低于0.5 x 109/L定義為粒細(xì)胞缺乏癥。抗甲狀腺藥物引起粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率在0.1%-0.5%。接受PTU和MMI治療發(fā)生率分別是0.37%和0.35%。
大多數(shù)的粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生在治療的最初3個(gè)月，也有在治療后的1年甚至更長(zhǎng)時(shí)間出現(xiàn)的。需要注意的是，初治未發(fā)生粒細(xì)胞缺乏，復(fù)治時(shí)仍可能發(fā)生。粒細(xì)胞缺乏癥最典型的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱和咽痛，可有呼吸道、消化道、泌尿生殖道感染或嚴(yán)重的敗血癥、膿毒血癥。
臨床上如確定使用抗甲狀腺藥物治療，應(yīng)讓患者在用藥前進(jìn)行血常規(guī)檢查，以明確患者沒(méi)有其他問(wèn)題，同時(shí)也能與用藥后的血常規(guī)有對(duì)比。
抗甲狀腺藥物治療過(guò)程中，應(yīng)定期檢測(cè)白細(xì)胞以便及早發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀的粒細(xì)胞缺乏癥，若中性粒細(xì)胞少于1.5×109/L應(yīng)當(dāng)立即停藥。粒細(xì)胞缺乏癥的治療應(yīng)積極控制感染，聯(lián)合應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子、糖皮質(zhì)激素或碳酸鋰。
需要指出，MMI和PTU在粒細(xì)胞缺乏癥這一不良反應(yīng)上存在交叉反應(yīng)，因此不建議兩者替換使用。
抗甲狀腺藥物引起的肝損害臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可有腹脹、惡心、嘔吐、尿色黃、皮膚和鞏膜黃染等。上腹痛和肝腫大少見；實(shí)驗(yàn)室檢查通常有明顯的ALT升高，病理提示非特異性的肝細(xì)胞壞死。
MMI和PTU皆可引起肝損害，但MMI引起的肝損害較輕，以肝內(nèi)淤膽為主，通常出現(xiàn)在用藥后的2周左右；主要表現(xiàn)為膽紅素升高及黃疸，實(shí)驗(yàn)室檢查可見血清膽紅素升高，肝酶輕、中度升高，肝臟活檢示肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)存在，伴有小管內(nèi)的膽汁淤積及輕微的門靜脈周圍炎。
PTU引起的肝損害比MMI要重，且肝臟損害主要發(fā)生在PTU治療的患者，一般發(fā)生率為0.1%-0.2%，以肝細(xì)胞損害為主，多數(shù)出現(xiàn)在應(yīng)用PTU治療的初始階段，服藥后的1-2個(gè)月。需要注意的是應(yīng)用PTU治療的患者有30％會(huì)出現(xiàn)短暫的ALT急性上升，可高達(dá)正常上限的1.1-6.0倍，這種ALT升高可在繼續(xù)用藥的同時(shí)消退。
肝損害機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為其與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)。抗甲狀腺藥物引起的嚴(yán)重肝損害發(fā)生率很低，尚無(wú)預(yù)測(cè)指標(biāo)。
建議在抗甲狀腺藥物治療前檢測(cè)肝功能。如果ALT或血清膽紅素輕度升高，建議在抗甲狀腺藥物治療的同時(shí)伍用保肝或退黃藥物；如果ALT或血清膽紅素明顯升高，建議先行保肝或退黃藥物治療，待各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)為輕度升高，再進(jìn)行抗甲狀腺藥物治療，同時(shí)要對(duì)肝功能進(jìn)行連續(xù)觀察。
抗甲狀腺藥物治療后出現(xiàn)肝損害，應(yīng)立即停藥，對(duì)癥保肝治療，甲亢可以采用131I治療。
目前尚無(wú)MMI和PTU二者交叉發(fā)生肝臟毒性的報(bào)道，故當(dāng)應(yīng)用其中一種藥物發(fā)生肝臟損害時(shí)，可以慎重地選擇另一種藥物。
血管炎一般比較罕見，PTU引起的多于MMI。
抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽(yáng)性的血管炎多見于中年女性，臨床表現(xiàn)主要包括發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、急性腎功能不全、上呼吸道受累（如咽炎、鼻炎、鼻咽部潰瘍、鼻出血等）和下呼吸道受累（如咳嗽、咯血、肺出血、非感染性肺部陰影及嚴(yán)重的呼吸衰竭等）。
一旦出現(xiàn)血管炎，應(yīng)立即停藥，大多數(shù)患者可以恢復(fù)，但一些嚴(yán)重的病例應(yīng)根據(jù)其臨床表現(xiàn)、臟器受累程度以及抗體滴度決定是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、血液透析或血漿置換等治療。
主要為皮疹與皮膚瘙癢，發(fā)生率為10%，用抗組胺藥物多可糾正；如皮疹嚴(yán)重應(yīng)停藥，以免發(fā)生剝脫性皮炎。
關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率為1%-5%。當(dāng)出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛時(shí)，應(yīng)該考慮可能為抗甲狀腺關(guān)節(jié)炎綜合征的征兆，通常出現(xiàn)在抗甲狀腺藥物治療的2個(gè)月內(nèi)，停藥后可緩解，建議換用其他療法治療甲亢，并用非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素對(duì)癥治療。
胃腸道反應(yīng)是抗甲狀腺藥物的輕微不良反應(yīng)之一，其發(fā)生率在1%-5%之間。通常表現(xiàn)為胃部不適、食欲不振及惡心。一般不會(huì)引起嚴(yán)重危害，僅對(duì)癥治療即可。
低血糖綜合征又稱胰島素自身免疫綜合征或Hirata病，目前，全世界共報(bào)道該綜合征200余例，多見于亞洲人群，尤其是日本人。該綜合征可見于服用MMI治療的患者，目前尚無(wú)PTU引起該綜合征的報(bào)道。
大多數(shù)患者停用MMI后，病情在3個(gè)月內(nèi)自行緩解。治療方法是每日多次進(jìn)食，避免高糖食物（出現(xiàn)低血糖時(shí)除外）。有研究顯示，應(yīng)用α-糖苷酶抑制劑可能會(huì)減少餐后血清中胰島素的免疫反應(yīng)。也可以應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等免疫抑制劑或通過(guò)血漿置換去除血清中的抗體。
研究發(fā)現(xiàn)，可能是T3血癥抑制骨鈣釋放的結(jié)果，也可能與甲狀腺組織中分泌降鈣素的濾泡旁細(xì)胞功能改變有關(guān)。
除上述不良反應(yīng)外，抗甲狀腺藥物還能引起味覺或嗅覺異常、涎腺炎、血小板減少、再生障礙性貧血、低凝血酶原血癥、脫發(fā)、藥物熱、急性壞死性牙齦炎、胰腺炎、甲巰咪唑依賴狀態(tài)等少見不良反應(yīng)。其中味覺或嗅覺異常、涎腺炎僅見于接受MMI治療的患者。
1、妊娠期患者
抗甲狀腺藥物治療妊娠期甲亢的目標(biāo)是使用最小有效劑量的抗甲狀腺藥物，在盡可能短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到和維持血清FT4在正常值的上限，避免抗甲狀腺藥物通過(guò)胎盤影響胎兒的腦發(fā)育。
妊娠早期首選 PTU
首選PTU，MMI為二線選擇。因?yàn)镻TU與血漿蛋白結(jié)合比例高，胎盤通過(guò)率低于MMI，PTU通過(guò)胎盤的量?jī)H是MMI的1/4；而MMI可能會(huì)導(dǎo)致胎兒皮膚發(fā)育不全及甲巰咪唑致胚胎病(包括鼻后孔和食管的閉鎖，顏面畸形)等先天性畸形。
妊娠中晚期首選MMI
推薦首選MMI，因PTU存在嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，包括肝衰竭和死亡。
起始劑量PTU 50-100mg，每日3次口服或MMI 10-20mg，每日1次，監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，及時(shí)減少藥物劑量。治療初期每2-4周檢查甲狀腺功能，以后延長(zhǎng)至4-6周。
哺乳期甲亢藥物的選擇尚存在爭(zhēng)議
2008年《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》中指出：哺乳期治療甲亢，PTU應(yīng)當(dāng)作為首選。
近20年的研究表明，哺乳期應(yīng)用抗甲狀腺藥物對(duì)后代是安全的，使用PTU 150mg/d或MMI 10mg/d對(duì)嬰兒腦發(fā)育沒(méi)有明顯影響，但是應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)嬰兒的甲狀腺功能；哺乳期應(yīng)用抗甲狀腺藥物進(jìn)行治療的母親，其后代未發(fā)現(xiàn)有粒細(xì)胞減少、肝功能損害等并發(fā)癥。母親應(yīng)該在哺乳完畢后服用抗甲狀腺藥物，之后要間隔3～4h再進(jìn)行下一次哺乳。MMI的乳汁排泌量是PTU的7倍。
2012年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中指出，哺乳期抗甲狀腺藥物應(yīng)當(dāng)首選MMI，20-30mg/d的劑量是安全的，PTU作為二線藥物。
參考文獻(xiàn)
1、中國(guó)甲狀腺疾病診治指南；
2、妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南；
3、抗甲狀腺藥物不良反應(yīng)的再認(rèn)識(shí)：中華內(nèi)分泌代謝雜志2011；
4、甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶治療Graves甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥療效比較：山東醫(yī)藥2014。