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【背景及概述】[1][2]
無排卵或排卵障礙是引起不孕的主要原因之一。促排卵治療是輔助生殖技術(ART)中關鍵的一步，應用于排卵障礙導致的不孕癥治療，或用于有正常排卵的超排卵助孕技術?，F在一般常用的促排卵藥物有克氯米芬(CC)、人絕經期促性腺激素(HMG)、促卵泡素(FSH)、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)、促性腺激素釋放激素頡頏劑(GnRHA )、生長激素(GH)等，并且在實際操作中根據患者的具體情況而制定很多治療方案。這些促排卵藥的應用為獲取多個卵子提供了保證。但是，又可以直或間接影響內源性激素平衡，干擾子宮內膜的正常發育和內膜與胚泡發育的同步性，影響內源性甾體激素對子宮內膜的生理調節作用，使子宮內膜不同于自然周期，從而影響胚泡的著床和胚胎發育，導致臨床妊娠率較低，約28 %。此外，若使用不當還會產生不良反應，如流產、多胎、早產、孕期合并癥，甚至發生嚴重的卵巢過度刺激綜合征(OHSS)。
用于治療雌激素依賴性疾病的芳香酶抑制劑(AIs)-來曲唑(LE)，化學名為4，4' -[ (1H-1，2，4-三唑-1-基)-亞甲基]-雙-芐腈，其促排卵作用已引起國內外學者的關注，近年來對其的研究和應用非常多。1997 年來曲唑應用于動物促排卵研究。將其應用于臨床，取得了良好的結果，證實了來曲唑有類似CC 的促排卵作用。從此，國外多家生殖中心的臨床研究也肯定了來曲唑的促排卵療效。雙盲隨機對照試驗也表明，來曲唑 有促使卵泡生長的效果，來曲唑可能成為新一代促排卵藥物。
【適應癥】[3]
治療絕經后晚期乳腺癌，多用于抗雌激素治療失敗后的二線治療。
【規格】[3]
來曲唑片：2.5 mg。
【用法用量】[3]
口服：一次2.5 mg，一日1次，治療持續到腫瘤出現進展為止。
【藥理作用及作用機制】 [4]
來曲唑是新一代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物。來曲唑通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用。體內外研究顯示，來曲唑能有效抑制雄激素向雌激素轉化，而絕經后婦女的雌激素主要來源于雄激素前體物質在外周組織的芳香化，故它特別適用于絕經后的乳腺癌患者。來曲唑的體內活性比第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特強150～250倍。由于其選擇性較高，不影響糖皮質激素、鹽皮質激素和甲狀腺功能，大劑量使用對腎上腺皮質類固醇類物質分泌無抑制作用，因此具有較高的治療指數。各項臨床前研究表明，來曲唑對全身各系統及靶器官沒有潛在的毒性，具有耐受性好、藥理作用強的特點。與其他芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物相比，來曲唑的抗腫瘤作用更強。
【藥代動力學】[1]
來曲唑是一種口服的非甾體高效選擇性的第三代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物。與雌激素生物合成的限速酶-P450 芳香化酶中的亞鐵血紅素可逆性結合，1 mg/d～5 mg/d 的劑量可抑制雌激素水平的97 %～ 99 %，對酶的抑制程度可達99 %以上，顯著降低雌激素水平。P450arom是位于染色體15q21 .2 區位的CYP19 基因編碼產物，可分別將雄烯二酮和睪酮轉化為雌酮和雌二醇。來曲唑 由于選擇性高，不影響其他甾體激素生物合成。口服來曲唑 后藥物很快在胃腸道被完全吸收，1 h達最高血藥濃度，并很快分布到組織間；其半衰期短，約48 h，可以很快從體內被清除；生物利用度高，達99 .9 %；血清蛋白結合率低；被清除主要通過代謝成無藥理作用的羥基代謝產物的途徑，幾乎所有來曲唑 代謝產物和約5 %原藥通過腎臟排泄。各項臨床前研究表明，來曲唑 對全身各系統及靶器官沒有潛在的毒性，無明顯禁忌癥，安全且相對價廉。
【藥物相互作用】[4]
該藥與三苯氧胺或其他芳香化酶抑制劑聯合用藥，療效并不提高。
【不良反應】[5]
常見惡心、嘔吐、消化不良，便秘、腹瀉、食欲減退、食欲增加、體重增加、頭痛、頭暈、高血壓、發熱、面部潮紅、脫發、多汗、紅斑、斑丘疹、銀屑病、皮膚皰疹、肌痛、骨痛、關節痛、關節炎、疲乏、虛弱、全身不適、水腫；少見尿道感染、白細胞計數減少、高膽固醇、體重降低、抑郁、焦慮、緊張、易怒、精神不振、嗜睡、失眠、記憶力損傷、感覺障礙、感覺異常、味覺障礙、白內障、眼部刺激、視物模糊、心悸、心動過速、血栓性靜脈炎、肺栓塞、動脈血栓、腦血管梗死、低血壓、呼吸困難、腹痛、口腔炎、口干、黏膜干燥、ALT及AST升高、瘙癢癥、皮膚干燥、風咳、尿頻、陰道出血陰道異常分泌、陰道干燥、乳腺疼痛、發熱、口渴，長期應用可致骨質疏松和骨折。
【注意事項】[5]
1. 嚴重肝功能不全的患者，其全身藥物濃度和藥物的終末半衰期接近健康志愿者的2倍，應嚴密觀察。
2. 沒有在肌酐清除率<10 ml/min的女性中使用過本品。
3. 運動員慎用。
【禁忌】[4]
1. 對本藥過敏者禁用。
2. 嚴重肝功能不全者禁用。
3. 絕經前婦女及哺乳期婦女、孕婦、兒童禁用。
【制備】[6]
方法1：:來曲唑的反合成分析非常簡單，首先通過C—C鍵切割得到4-氟苯腈211和1-(4-氰基芐基)-1H-1，2，4-三氮唑212；然后，中間體化合物212經C—N鍵切割得到三氮唑213 和4-溴甲基苯腈214，后者再經官能團轉化就得到4-甲基苯腈215。
方法2：以對甲基苯腈215為起始原料，通過Wohl-Zieg來曲唑r反應，在催化量過氧苯甲酸酐存在下，與溴代丁二酰亞胺(NBS，216)反應生成4-溴甲基苯腈214，然后再與三氮唑213在二氯甲烷中發生SN2取代反應生成1-(4-氰基芐基)-1H-1，2，4-三氮唑212，最后，在DMF中叔丁醇鉀存在下，與4-氟苯腈211發生縮合反應制得來曲唑210。
【主要參考資料】
[1] 楊錦修; 張家驊. 來曲唑促排卵研究進展.動物醫學進展, 2008, 29.8: 97-101.
[2] 祝鴻; 徐進宜; 吳曉明. 芳香化酶抑制劑來曲唑的研究進展.海峽藥學, 2004, 16.4: 1-5.
[3] 醫院常用藥品處方集
[4] 新編臨床藥物學
[5] 醫院常用藥品處方集
[6] 藥物合成設計