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研究發現，對于其他抗精神病藥物治療抵抗的精神分裂癥個體，氯氮平是一種有效的治療。此外，氯氮平也能有效治療伴持續性自殺或自傷行為的精神分裂癥患者。
氯氮平用于精神分裂癥或分裂情感性障礙患者的主要適應證包括：精神分裂癥癥狀對其他抗精神病藥物治療部分或完全抵抗，或者伴有持續性自殺或自傷行為。用于精神分裂癥患者的其他臨床適應證包括：患者對錐體外系副作用敏感，以及存在遲發性運動障礙的患者。
中性粒細胞減少—氯氮平可能導致威脅生命的粒細胞缺乏，這使得該藥在許多國家的使用受限，但中性粒細胞監測能讓人們更安全地使用該藥。美國FDA要求，美國患者的中性粒細胞絕對計數(absolute neutrophil count, ANC)至少要≥1500/μL才能使用氯氮平。但良性種族性中性粒細胞減少患者除外，此類患者的ANC水平往往較低。
存在氯氮平引起嚴重中性粒細胞減少或粒細胞缺乏(ANC<500/μL)的病史，是再次使用氯氮平的相對禁忌證。由于不同患者之間氯氮平的不良反應和療效差異很大，需要對每一名患者權衡風險、獲益和替代方案，如果不使用氯氮平的危害遠超過潛在風險，則可以再次使用氯氮平。再次使用氯氮平時應格外謹慎。許多患者會很快再次出現粒細胞缺乏，但無法通過檢測提前發現這類患者。一項研究納入53例曾出現過氯氮平所致白細胞減少或中性粒細胞減少的患者，再次使用氯氮平時，有20例患者出現另一種更嚴重、發生更迅速的惡血質。
在美國，根據ANC監測結果繼續使用氯氮平比啟用氯氮平的限制更多。
良性種族性中性粒細胞減少—良性種族性中性粒細胞減少是非洲裔患者中性粒細胞減少的一個常見原因，對于確診為該病的患者，啟用氯氮平的中性粒細胞閾值更低[3]。對于ANC≥1000/μL的患者，可以開始和繼續使用氯氮平。對于這類患者群體，推薦與血液科協作來處理中度或重度中性粒細胞減少。(參見“成人不明原因中性粒細胞減少的評估方法”)
心臟疾病—對于存在心血管疾病危險因素的患者，更全面的基線心血管評估(包括基線超聲心動圖)可能有所幫助。無癥狀性左心室功能不全在50-70歲成人中的患病率為3%-5%，在男性、老年人和冠心病患者中患病率更高。
對于有氯氮平誘導心肌炎病史的患者，只有當不使用氯氮平的危害遠超過潛在風險時，才能再次使用氯氮平。已有心臟疾病的個體出現氯氮平誘導心肌炎或直立性低血壓表現的風險更高；在開始使用氯氮平期間，一旦發生任何(即使是暫時性)心臟損害和功能失常，他們的心臟儲備都較少。當氯氮平引發心肌炎后考慮再次使用氯氮平時，或者當氯氮平用于已有心臟疾病的個體時，應在住院密切監測心功能的情況下啟用氯氮平。(參見下文‘心血管’和‘心肌炎/心肌病’)
癲癇發作—癲癇發作病史是使用氯氮平的相對禁忌證，在這種情況下，只有當不使用氯氮平的危害遠超過潛在風險時，才使用該藥。有癲癇發作障礙的個體應在很好地控制癲癇發作后再開始使用氯氮平。對于癲癇發作風險增加的患者，包括酒精使用障礙患者或有熱性驚厥或癲癇史的患者，在開始氯氮平治療時應考慮預防性使用抗癲癇藥物。氯氮平啟用后，需要密切觀察患者，要使用保守的劑量調整方案并監測治療藥物，以避免氯氮平血藥水平過高。氯氮平治療開始后，可能需要對患者行腦電圖隨訪并調整抗癲癇藥物治療。
其他情況—在權衡氯氮平的利弊時，應考慮到氯氮平對代謝的影響。肥胖、糖尿病、血脂異常或動脈粥樣硬化性心血管疾病患者使用氯氮平治療時原本的疾病可能加重，因此原本的疾病需要更積極地治療。
藥理學尚不明確氯氮平治療難治性精神分裂癥的優勢背后的藥理學機制。
氯氮平與多巴胺D2受體結合松散且短暫。在動物模型中，氯氮平并不會像傳統抗精神病藥物一樣引起僵直或抑制阿撲嗎啡誘導的刻板行為；這可能解釋了為什么氯氮平相對于緊密結合的多巴胺D2受體拮抗劑(如氟哌啶醇)其導致運動異常的可能性反而更小。氯氮平也結合D1、D3和D5受體，并與D4受體有高親和力，但尚不清楚這些結合作用的意義。
氯氮平也與組胺H1、毒蕈堿型乙酰膽堿受體M1和5-羥色胺5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和5-HT7受體以及α1腎上腺素能受體相互作用。體位性頭暈、鎮靜和食欲增加可能分別反映了氯氮平對α1腎上腺素能受體、H1受體及5-HT2C受體的作用。對5-HT2A和M1受體的作用可能減少運動方面的副作用。
氯氮平吸收良好。首過代謝使其生物利用度降至給藥劑量的60%-70%；食物對氯氮平的生物利用度幾乎沒有影響。在穩態條件下，氯氮平的消除半衰期平均約為14小時，但個體間差異很大。
氯氮平大量通過肝臟細胞色素P450(cytochrome P450, CYP)系統代謝，并通過尿液和糞便兩條途徑排泄。CYP 1A2對氯氮平的代謝起主要作用，CYP 2C、2D6及3A3/4起次要作用。誘導CYP 1A2的物質(如香煙煙霧)，將加快氯氮平的代謝。吸煙者可能需要非吸煙者兩倍的劑量才能達到相近的血藥濃度。抑制CYP 1A2的物質(如茶堿、環丙沙星和氟伏沙明)將減慢氯氮平的代謝，并可能在常規劑量下產生臨床毒性。監測氯氮平血漿水平并從小劑量開始逐漸增加劑量，可以避免細胞色素相關的問題。
氯氮平的主要代謝產物——去甲氯氮平，尚未在臨床試驗中證實存在任何治療活性。臨床實驗室會報告氯氮平和去甲氯氮平的血漿水平，但只有氯氮平血漿水平有助于優化劑量。