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土霉素抗菌活性的最小藥效基團是6-脫氧-6-去甲基四環(huán)素。土霉素必須先進入菌體內(nèi)才能發(fā)揮抗菌作用。土霉素可通過細胞外膜的親水孔自由擴散，也可通過細胞內(nèi)膜上ATP依賴性轉(zhuǎn)運通路進入細胞內(nèi)，與細菌細胞核蛋白體30S核糖體亞基A位特異性結(jié)合，阻止蛋白質(zhì)合成始動復(fù)合物的形成，并抑制氨酰tRNA與mRNA-核蛋白體復(fù)合物結(jié)合，從而抑制肽鏈延伸和細菌蛋白質(zhì)的合成，起到殺菌作用。此外，土霉素還可增加細菌細胞膜的透性，使其胞內(nèi)核苷酸和其他重要物質(zhì)外漏，從而抑制DNA的復(fù)制。某些土霉素還可滲透入哺乳動物的細胞，對細胞內(nèi)的微生物如立克次氏體起作用。
研究還發(fā)現(xiàn)，土霉素分子具有干擾延伸因子Tu的作用，從而影響延伸因子Tu和核糖體之間的作用或者直接破壞反密碼子識別密碼子，直接影響延伸因子Tu與tRNA的相互作用。
土霉素是常用的獸藥之一，在畜禽生產(chǎn)中具有重要的意義，對畜禽疾病有很好的防治作用。
作為第一代天然抗生素，土霉素目前主要應(yīng)用于畜牧業(yè)和合成強力霉素。土霉素在畜牧業(yè)的應(yīng)用主要作為獸用抗生素和飼料添加劑兩種形式：前者常用來治療畜禽呼吸道和消化道感染疾病，其制劑形式有土霉素注射液、鹽酸土霉素注射液等，主要治療功能包括：豬等哺乳動物的副傷寒、豬氣喘病及雛禽痢疾、衣原體病等；后者則應(yīng)用到畜牧業(yè)中可起到防治疫病、促進動物生長的作用。在一些國家，土霉素被認為是促生長因子，其制劑形式有土霉素堿和土霉素鹽，其中后者有土霉素鈣鹽和土霉素鹽酸鹽。
圖1為土霉素片
下面，我們一起來詳細了解土霉素：
【概述】
土霉素(Oxytetracycline，OTC)又稱地霉素、氧四環(huán)素、5-羥基四環(huán)素，是一種四環(huán)素類抗生素，屬廣譜抗菌藥物，它既對革蘭氏陽性菌，如葡萄球菌、溶血性鏈球菌、破傷風梭菌和梭狀芽孢桿菌等有作用，又對大腸桿菌、巴氏桿菌、克雷伯氏菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、鼻疽桿菌、嗜血桿菌、沙門氏菌和布魯氏菌等革蘭氏陰性菌有效，此外還可以抑制立克次氏體、支原體、衣原體、螺旋體、放線菌和某些原蟲等病原微生物，因此作為抗菌劑和生長促進劑被廣泛應(yīng)用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)。
土霉素的抗菌機制主要是通過結(jié)合細菌30S核糖體亞基，干擾細菌蛋白合成及阻礙氨基酰-tRNA與核糖體的結(jié)合[11]，從而達到抑制細菌繁殖的效果。土霉素作為傳統(tǒng)抗生素，因其療效確切、價格便宜，受到養(yǎng)殖戶的青睞，具有良好的防治疾病和促生長作用。目前，在我國主要作為畜禽用藥及飼料添加劑，水產(chǎn)業(yè)使用也較多，其控制阿米巴腸炎和腸道感染的效果比較好。為了方便給藥，常將土霉素加工制成安全、穩(wěn)定和便于應(yīng)用的形式，主要包括土霉素片、土霉素堿、土霉素鹽、長效土霉素等。作為飼料添加劑，土霉素通常以土霉素堿、土霉素鈣鹽、土霉素鹽酸鹽等形式使用。
【制劑形式】
1.土霉素堿 土霉素堿是從龜裂鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取獲得的。土霉素是通過發(fā)酵的方式培養(yǎng)出來的土霉素菌體，并通過菌體自身的代謝機制來防病治病。目前，國內(nèi)土霉素提取工藝為用草酸做酸化劑調(diào)節(jié)pH，利用黃血鹽-硫酸鋅作凈化劑協(xié)同去除蛋白質(zhì)等高分子雜質(zhì)，然后用122樹脂脫色進一步凈化土霉素濾液，最后調(diào)pH至4.8左右結(jié)晶得到土霉素堿產(chǎn)品。土霉素堿價格便宜，使用方便，非常適合基層養(yǎng)殖場使用；其主要缺點是部分土霉素會被胃腸道吸收，導(dǎo)致在畜禽產(chǎn)品中殘留，產(chǎn)生抗藥性。除此之外，土霉素堿在腸道內(nèi)還能結(jié)合動物體內(nèi)的鈣，致使動物體缺鈣。
2.土霉素鹽酸鹽 土霉素鹽酸鹽是以土霉素堿為起始原料，經(jīng)一系列工序所得；它易溶于水，可制成可溶性粉和注射液等劑型。鹽酸土霉素可溶性粉質(zhì)量標準收錄在《獸藥國家標準匯編：獸藥地方標準上升國家標準》第三冊中，獸醫(yī)臨床上常用于治療敏感的革蘭氏陽性菌、陰性菌和支原體等感染。其缺點是很易被胃腸道吸收，其吸收效果顯著高于土霉素堿，毒性也較土霉素堿大，在畜禽產(chǎn)品中殘留較多，并能產(chǎn)生抗藥性，長期服用，威脅食用人群的健康。
3.土霉素鈣 土霉素以鈣鹽的形式生產(chǎn)使用，可以提高土霉素的穩(wěn)定性，減少土霉素在胃腸道的吸收，從而減少土霉素在畜禽產(chǎn)品中的殘留。飼用土霉素鈣是在土霉素發(fā)酵液中加入一定量的吸附劑碳酸鈣，使土霉素游離堿與鈣離子結(jié)合成絡(luò)合形式的復(fù)鹽，再經(jīng)過濾、烘干、磨碎、過篩等步驟制成的土霉素鈣鹽的粗制品。由于它是未經(jīng)提純的一種抗生素的粗制品，在產(chǎn)品中除了含有一定量的有效土霉素鈣鹽外，還含有大量的土霉素發(fā)酵液的菌絲體及發(fā)酵過程中的代謝殘留物，所以在產(chǎn)品中含有一定量的營養(yǎng)成分，如粗蛋白、粗脂肪、氨基酸、微量元素等，這些物質(zhì)對預(yù)防疾病和促進畜禽生長均有一定的作用。
【危害】
1.土霉素對植物的影響 土壤特征和植物類型可以決定土霉素對植物的影響程度。土霉素對淡水中的植物不會直接產(chǎn)生毒害作用。但是，濃度較高的土霉素很容易就可以使水體著色，進而導(dǎo)致水生植物不可以進行光合作用，間接對植物生長產(chǎn)生危害。隨著土霉素濃度的提高對生菜的影響越大，僅為1mg/L的土霉素就可以對生菜的根部產(chǎn)生威脅，當土霉素濃度大于5mg/L時，對生菜的葉部和根部的生長都會有抑制作用。
2.土霉素對生物的影響 各種各樣的微生物組成了土壤生態(tài)系統(tǒng)，很低濃度的抗生素即可影響微生物生長，由于土霉素的大量使用導(dǎo)致微生物群落平衡失調(diào)，損害土壤中原有的微生物，但不是對每種微生物的影響都一樣，但一定會對土壤肥力產(chǎn)生影響。土霉素對環(huán)境微生物的影響順序由低到高一般為：真菌＜放線菌＜細菌。隨著土霉素濃度的增加對土壤微生物的抑制率明顯增加具體如下：土霉素殘留量100mg/kg對應(yīng)的抑制率為16%~25%，而1000mg/kg則對應(yīng)28%~38%，且土霧素對土壤中的脫氫酶和磷酸酯酶也有影響。
3.耐藥菌的產(chǎn)生和傳播 自然情況下環(huán)境中抗生素濃度能夠基本保持不變，但是由于現(xiàn)在抗生素使用泛濫、各種金屬離子的殘留以及各種各樣的污染物在自然環(huán)境沉積共存時，耐藥菌由此誕生。在眾多畜禽糞便中只有豬糞能夠更加直觀的探究影響四環(huán)素抗性基因在土壤環(huán)境中的豐度的因素。土壤中可培養(yǎng)微生物在施用豬糞后對四環(huán)素的抗性水平有明顯提高?？股氐拇蠓秶褂脤?dǎo)致土壤中的抗性基因快速增加。隨著土霉素濃度的增加直接作用于人類的具有抗生素抗性的致病菌數(shù)量明顯增大。耐藥菌傳播介質(zhì)廣泛包括空氣傳播、在土壤中動植物體內(nèi)、在海洋包括各大湖以及地下水，威脅人類的身體健康。
【注意事項】
1.食草家畜口服土霉素的危害
（1）引起消化道機能和形態(tài)的改變。成年食草家畜以草料為主食，消化草料除了依靠消化液外，還要依靠胃腸中大量的微生物。口服土霉素后，胃腸中的微生物受到抑制或被殺死，即打亂正常的消化過程而發(fā)生消化紊亂。如羊口服土霉素后，可引起厭食、腹脹、前胃弛緩和腹瀉；家兔口服土霉素后，可引起腸黏膜壞死，腸上皮細胞脫落，腸黏膜下層充血和水腫。
（2）使家畜發(fā)生“二重感染”，引起中毒而死亡。動物肌體內(nèi)存在著一定數(shù)量的細菌，其中有非致病菌，也有致病菌和條件致病菌。由于菌群之間存在著互相制約作用，在一般情況下，彼此之間可以和平共處，維持平衡共生狀態(tài)?？诜撩顾睾?，敏感菌群受到抑制，耐藥菌群即因失去制約而趁機過度繁殖，對肌體造成嚴重的危害，這就叫作“二重感染”。其可引起腸炎、肺炎、尿路感染和敗血癥。此外，腸道內(nèi)有許多細菌，具有合成B族維生素和維生素K的能力，可供給肌體維生素，對肌體有益，這類細菌受到抑制，則會引起維生素缺乏癥。
2.其他
（1）忌與堿性溶液和含氯量多的自來水混合。
（2）土霉素內(nèi)服后吸收不完全、不規(guī)則，應(yīng)避免與乳類制品及含多價金屬離子的藥物或飼料共服。
（3）成年反芻動物、馬屬動物和兔不宜內(nèi)服；馬注射本品可發(fā)生胃腸炎，應(yīng)慎用。
（4）長期或大劑量使用，可誘發(fā)二重感染、維生素B或維生素K缺乏癥和肝臟毒性等不良反應(yīng)。若在用藥期間出現(xiàn)腹瀉、肺炎、腎孟腎炎或原因不明的發(fā)熱時，應(yīng)考慮有發(fā)生二重感染的可能。一經(jīng)確診，應(yīng)立即停藥并采取綜合性防治措施。
【主要參考資料】
[1]馬改彥,鄒君彪.土霉素及其常用制劑研究進展[J].國外畜牧學(xué)(豬與禽),2017,37(08):103-105.
[2]張貴林,牛清政.土霉素及其使用注意事項[J].養(yǎng)殖技術(shù)顧問,2009(12):131.
[3]于浩. 畜禽糞便無害化處理中土霉素高效降解菌的篩選及其對微生物多樣性的影響[D].沈陽大學(xué),2017.