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纈沙坦為新一代血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有高度選擇性和特殊的直接作用，能有效拮抗AT1受體，其半衰期約為9小時，降壓療效可維持24小時以上，并有較好的谷峰比值，具備廣泛的治療作用，病人耐受性好。纈沙坦其一般用量為80毫克/天，輕度和中度高血壓患者服用能有效地降低血壓。
由于纈沙坦屬于慢性病用藥，患者需長期用藥，為防止因產(chǎn)品中的雜質(zhì)在患者體內(nèi)發(fā)生累積所導(dǎo)致的副作用，我國2010版藥典要求纈沙坦原料藥中雜質(zhì)總含量不大于0.30％，并且單個未知雜質(zhì)含量不得大于0.10％。
而纈沙坦原料藥中的雜質(zhì)含量受其制備過程中所使用原料的質(zhì)量情況影響較大，尤其是受原料正戊酰氯質(zhì)量的影響更為顯著。原料正戊酰氯的檢測一般需要對其進(jìn)行衍生，然后利用色譜來進(jìn)行，往往造成其中的雜質(zhì)不能被完全有效檢測出來，從而可能傳遞到最終產(chǎn)品中。一旦纈沙坦雜質(zhì)含量超過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定的限度，就要求對其進(jìn)行純化。因此，確定經(jīng)濟(jì)、有效的纈沙坦純化方法變得至關(guān)重要。
纈沙坦（Valsartan）是非肽類血管緊張素II受體拮抗劑（ARB），臨床上用于治療高血壓，中文名稱是：N?(1?戊酰基)?N?[4?[2?(1H?四氮唑?5?基)苯基]芐基]?L?纈氨酸，結(jié)構(gòu)式如下：
纈沙坦
纈沙坦屬于非雜環(huán)類ARB,它不是前體藥物,能高選擇性地直接阻斷AT1而無激動作用,起效迅速,完全阻斷AngⅡ的作用。在目前使用的ARB中,纈沙坦對AT1親和力是最高的,比對AT2親和力高30000倍,對其它受體無影響,從而間接地激活A(yù)T2。該藥還可抑制AT所致的腎上腺皮質(zhì)球狀帶釋放醛固酮,但不能抑制低鉀引起的醛固酮釋放。口服后從胃腸道迅速吸收,進(jìn)食對療效無明顯影響。
該藥有效平穩(wěn)降壓24h,谷峰比69%,不改變血壓變化節(jié)律。以原形排泄,肝臟代謝很少,輕、中度肝功能損害患者不需調(diào)節(jié)劑量。經(jīng)纈沙坦與安慰劑對照試驗(yàn)表明,總體不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組無明顯差異,纈沙坦引起的咳嗽發(fā)生率明顯低于ACEI,而與安慰劑相似。對腎功能不全患者或無膽管源性及膽汁瘀積型肝功能不全患者無需調(diào)節(jié)劑量,也可與其它抗高血壓藥合用。無論與所用試驗(yàn)藥物有無因果關(guān)系,其它發(fā)生率小于1%的不良反應(yīng)有:水腫、皮疹、虛弱無力、眩暈、失眠。
纈沙坦等ARB類藥物進(jìn)入臨床才10余年,作為一種新藥,需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和不斷深入的基礎(chǔ)研究來促進(jìn)對ARB的臨床實(shí)踐。纈沙坦作為WHO確定的一線降壓藥物,療效肯定且不良反應(yīng)少。與其它抗高血壓藥物相比,纈沙坦具有獨(dú)特優(yōu)勢,在防治高血壓、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病及腎病、腦卒中等方面具有廣泛的應(yīng)用前景,并在應(yīng)用過程中不斷發(fā)現(xiàn)新的臨床用途。
纈沙坦是一種口服有效的特異性血管緊張素Ⅱ(AngII)1型受體(ATl)拮抗劑，起初其主要用來治療高血壓，尤其適用于腎損害所致的繼發(fā)性高血壓。但隨著研究的進(jìn)展和對腎素．血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的深入認(rèn)識，越來越多的證據(jù)支持其在糖尿病、冠心病、心力衰竭、急性心肌梗死等中的應(yīng)用。那格列奈和纈沙坦對糖耐量異常患者預(yù)后影響的研究(NAVIGATOR)結(jié)果的公布更豐富了纈沙坦在伴有心血管疾病或心血管危險(xiǎn)因素的糖耐量減低(IGT)人群中應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，認(rèn)為纈沙坦可改善糖代謝紊亂，更為2型糖尿病(T2DM)的預(yù)防開辟了嶄新的途徑。
1.纈沙坦甲酯的環(huán)合反應(yīng)液的制備。
在500ml四口燒瓶中加入150ml甲苯，40.65g（0.1mol）N?（1?戊酰基）?N?[4?[2?(5?氰基)苯基]芐基]?L?纈氨酸甲酯(1)，攪拌，升溫（約30℃左右）至化合物（1?戊酰基）?N?[4?[2?(5?氰基)苯基]芐基]?L?纈氨酸甲酯溶解完全，待溶解完全后，向其中加入6.5g（0.1mol）疊氮鈉和13.75g（0.1mol）三乙胺鹽酸鹽和4g（0.03mol）氯化鋅，升溫至100℃左右，回流反應(yīng)20小時，HPLC跟蹤測樣，反應(yīng)結(jié)束后，開始降溫，向其中加入200ml水洗滌，分去下層水層，有機(jī)層再用100ml飽和食鹽水洗滌，分掉鹽水層，得到有機(jī)層為纈沙坦甲酯粗品的甲苯溶液160g，含纈沙坦甲酯22%。
2.纈沙坦甲酯鈉鹽的制備。
在3000ml四口燒瓶中加入1000g纈沙坦甲酯甲苯溶液（實(shí)施例1制得的環(huán)合反應(yīng)液，含纈沙坦甲酯22%），再加入60g碳酸氫鈉和540g水配成的溶液，室溫?cái)嚢璩甥}4小時，過濾，用100g甲苯洗滌，再100g水洗滌，80℃真空干燥到恒重，得到白色纈沙坦甲酯鈉鹽220g。
3.纈沙坦的制備。
在1000ml四口燒瓶中加入100g纈沙坦甲酯鈉鹽，再加入250g10%氫氧化鈉溶液，保溫25～30℃反應(yīng)6小時，用10%稀鹽酸調(diào)pH值到2～3，再用乙酸乙酯萃取產(chǎn)品三次，每次用300ml。合并有機(jī)層，300ml水洗滌一次，再300ml飽和鹽水洗滌一次，30g無水硫酸鎂干燥，過濾，60℃減壓蒸干，得到纈沙坦粗品92.5g（HPLC檢測，化學(xué)純度為99.4%；手性HPLC檢測，光學(xué)純度為97.8%）。
粗品中加入500ml乙酸乙酯，加熱到50℃溶解，再降溫到0～5℃結(jié)晶2小時，過濾，洗滌，干燥后得到纈沙坦83g（HPLC檢測，化學(xué)純度為99.8%；手性HPLC檢測，光學(xué)純度為99.7%），水解結(jié)晶總收率90%。
[1]陳傳靖, & 李生國. (2011). 纈沙坦聯(lián)合硝苯地平治療高血壓合并糖尿病療效觀察. 局解手術(shù)學(xué)雜志, 20(6), 665-666.
[2] 李鴻飛. (2013). 纈沙坦氨氯地平片治療64例老年高血壓患者的療效觀察. 重慶醫(yī)學(xué), 42(8), 926-927.
[3] 遠(yuǎn)航, 劉念, 賈冶, 許鐘鎬, & 苗里寧. (2010). 不同劑量的纈沙坦延緩糖尿病腎病進(jìn)展的療效觀察. 中國老年學(xué)雜志, 30(1), 11-13.