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頭孢哌酮鈉（Cefoperazone sodium）俗名又稱為先鋒必素、先鋒哌酮等，英文名稱還有 Cefobine，Cefobis。屬于第三代頭孢類抗生素。其治病機(jī)理是通過和青霉素結(jié)合蛋白相結(jié)合而發(fā)揮抗菌作用,通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而產(chǎn)生殺菌作用。與其它第三代頭孢菌素相比,頭孢哌酮鈉抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、毒性低、療效好、過敏反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。它對包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活性,對革蘭陽性菌、擬桿菌屬也有抗菌活性,對β-內(nèi)酰胺酶耐受性強(qiáng),誘導(dǎo)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的能力極低,不易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性,它對呼吸道、膽道、婦產(chǎn)科、外科等各種感染癥狀均具有良好的治療效果和安全性。
頭孢哌酮鈉是一種酸性（pH=4.5~6.5）抗生素，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，有引濕性。由于其分子結(jié)構(gòu)本身的特點(diǎn)，含有羥基、羧基以及胺基等親水基團(tuán)，易溶于水，在甲醇中略溶，在乙醇中極微溶解，而在丙酮，氯仿，乙醚，乙酯和正己烷中則完全不溶。其穩(wěn)定性受到一些因素的影響，如溫度、含水量、pH值等。溫度高時容易發(fā)生降解；水含量的增加可以明顯使其穩(wěn)定性降低；堿性高，容易造成β－內(nèi)酰胺環(huán)開裂，生成其他物質(zhì)。分子結(jié)構(gòu)中碳原子的不對稱使其具有旋光性，比旋度為-15°至-25°。熔點(diǎn)180℃（分解）。
頭孢哌酮鈉是單鈉鹽，通過頭孢哌酮酸與鈉的堿性化合物（成鹽劑）反應(yīng)制取而得，其反應(yīng)方程式見圖1（以碳酸氫鈉為例）。
圖1為頭孢哌酮鈉的制備工藝
1.凍干法
凍干法是將頭孢哌酮酸與鈉的堿性化合物反應(yīng)后的產(chǎn)物（通常為水溶液）直接放入凍干機(jī)中，通過真空冷凍干燥，將水分去除，從而得到產(chǎn)品。
2.溶析結(jié)晶法
溶析結(jié)晶是將溶質(zhì)溶解于水或其他有機(jī)溶劑中，然后向結(jié)晶體系中加入某種溶劑使溶質(zhì)在原溶劑中的溶解度降低，從而溶質(zhì)快速析出的結(jié)晶方法。加入的溶劑被稱作溶析劑或沉淀劑，溶析劑可以是氣體，也可是液體。溶析劑的使用需要符合一定的要求：(a) 必須和原溶劑能互溶；b)不溶解或者微溶解溶質(zhì)。溶析結(jié)晶法廣泛應(yīng)用于藥物的精制，特別是熱敏性的抗生素類藥物（操作溫度低），分離混合電解液，高粘度體系的快速成核，降低過程的能耗 。
頭孢哌酮鈉溶析結(jié)晶法主要由兩步組成，首先是頭孢哌酮酸與成鹽劑反應(yīng)，然后在反應(yīng)得到的頭孢哌酮鈉溶液中加入溶析劑使其析出結(jié)晶。溶析劑可選用丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、異丁基甲基酮或他們的混合物等，文獻(xiàn)報道常用的溶析劑是丙酮或以丙酮為主體。反應(yīng)時的成鹽劑可用碳酸氫鈉，碳酸鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉等。
3.反應(yīng)結(jié)晶法
其主要過程如下：將頭孢哌酮酸溶解于一種溶劑中（A溶液），堿性鈉鹽溶解于另一種溶劑（B溶液），然后滴加，進(jìn)行反應(yīng)結(jié)晶，結(jié)晶過程中需要對溫度進(jìn)行控制。反應(yīng)結(jié)晶中所使用的堿性化合物一般為有機(jī)鈉鹽。
1.7-ACT鹽酸鹽(Ⅰ)的制備
在500mL干燥的三頸瓶中加入碳酸二甲酯350mL,冷卻至15℃,攪拌下緩緩?fù)ㄈ隑F3氣體115g(約1h),制得三氟化硼碳酸二甲酯溶液備用。此溶液宜在24h內(nèi)使用,且必須在10℃以下保存,否則易失效。在1500mL干燥的三頸瓶中加入碳酸二甲酯350mL、7-ACA100g、1-甲基-5-巰基四氮唑40g,攪拌10min,降溫至10℃,加入上述新制備的三氟化硼碳酸二甲酯溶液,升溫至45℃,反應(yīng)1h(高效液相色譜法監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn),7-ACA相對峰面積小于1%)。反應(yīng)畢,將反應(yīng)液降溫至28℃,加入水70mL、乙二胺四乙酸二鈉(ED-TANa2)2g,15min內(nèi)滴加入濃鹽酸120g,攪拌,降至15℃,反應(yīng)30min,出現(xiàn)結(jié)晶,繼續(xù)攪拌3h,抽濾,用100mL丙酮分3次洗滌,干燥,得乳白色固體125g(Ⅰ),收率93.28%。含量大于97%(HPLC法),含水量小于1%(w)。
2.頭孢哌酮酸(Ⅲ)的合成
在2000mL干燥的三頸瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)400mL、D-(-)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-對羥基苯基乙酸(羥基EPCP)120g,攪拌20min,將反應(yīng)液冷卻至-35℃,1h內(nèi)加入三氯氧磷60g,-25℃反應(yīng)45min,冷卻到-45℃,制得羥基EPCP氯化物(Ⅱ),備用。在500mL干燥的三頸瓶中,加入N,N-二甲基乙酰胺300mL,7-ACT鹽酸鹽125g,攪拌均勻,加入三甲基氯硅烷6～8g,徹底除去其中所含的水分,攪拌均勻,降至-35℃。將此溶液在50min內(nèi)分批加入到已制得的羥基EPCP氯化物的溶液中,滴加過程中保持反應(yīng)溫度在-35℃,繼續(xù)反應(yīng)5h,用高效液相色譜法測反應(yīng)終點(diǎn)(7-ACT?HCl含量小于1%)。15min內(nèi)加入水500mL,升溫至15℃,滴加800mL水,在6h內(nèi)加畢(約在3h時開始出晶),繼續(xù)攪拌1h,抽濾,水洗,干燥,得類白色固體,濕重大約230g(Ⅲ)。HPLC法測定含量約為90%。將上述所得的頭孢哌酮酸粗品230g,加入N,N二甲基乙酰胺300mL中,攪拌均勻,再加入水150mL,攪拌,分3次加入固體碳酸氫鈉約13g,調(diào)pH至4.5,溶解,加入活性炭10g,攪拌20min,過濾,濾液升溫至30℃,用8mol/L鹽酸調(diào)pH至2.0,滴入水400mL(3h內(nèi)),攪拌1h,冷至0℃,抽濾,用水洗、水和N,N-二甲基乙酰胺的混合液洗,干燥,得白色固體約150g(Ⅲ).
3.頭孢哌酮鈉(Ⅳ)的合成
100mL丙酮中,加入頭孢哌酮酸50g,室溫下攪拌滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至6.6～6.7,完全溶解后,繼續(xù)攪拌10min,如pH下降,繼續(xù)滴加碳酸氫鈉溶液,保持pH在6.6～6.7,過濾,用40mL丙酮、5.8mL水洗滌,降溫至20℃。向該溶液中滴加330mL丙酮,約需0.5h,滴畢,攪拌1h,加入1g左右晶種,繼續(xù)滴加丙酮1250mL(2～3h內(nèi)加完),慢速攪拌1h,過濾,用250mL丙酮洗滌,抽干,40℃真空干燥10h,得頭孢哌酮鈉精制品45g(Ⅳ)。
圖2為頭孢哌酮鈉的合成路線
結(jié)晶工藝【4】
1.成鹽
反應(yīng)罐中加入丙酮45L，開啟攪拌，加入頭孢哌酮酸25kg和蒸餾水25L。控溫20℃，攪拌下滴加飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH5.5至頭孢哌酮酸顆粒消失，pH不再變化時反應(yīng)完全；
2.過濾
加活性炭脫色，先后通過無菌過濾板框和0.45μm、0.22μm折疊式過濾器，壓入無菌室結(jié)晶罐中，開啟攪拌，加丙酮15L，控溫20℃；
3.析晶
加入少量新晶型1晶種，攪拌0.5h，加入丙酮400L(攪拌轉(zhuǎn)速20r/min，丙酮流加速度8L/min)，攪拌下養(yǎng)晶1h，過濾，濾餅用丙酮洗滌，40℃減壓干燥，得白色結(jié)晶性粉末1，收率95％，頭孢哌酮含量94.3％.
臨床上主要用于敏感菌引起的各種感染，如呼吸系統(tǒng)感染、腹膜炎、膽囊炎、腎盂腎炎、尿路感染、腦膜炎、敗血癥、骨和關(guān)節(jié)感染、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病、皮膚及軟組織感染等。
不良反應(yīng)發(fā)生率約在5%左右，主要表現(xiàn)為:
1.過敏反應(yīng)，皮疹皮癢。
2.胃腸道反應(yīng)，腹痛、腹瀉、偽膜性腸炎及菌群失調(diào)二重感染等。
3.嗜酸性粒細(xì)胞增加，中性粒細(xì)胞減少、血小板下降、凝血酶原時間延長。
4.一過性SGPT升高、BUN升高。
1.本品與氨基糖苷類抗生素(慶大霉素和妥布霉素)聯(lián)合應(yīng)用時對腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌的某些敏感菌株有協(xié)同作用。
2.本品能產(chǎn)生低凝血酶原血癥、血小板減少癥，與下列藥物同時應(yīng)用時，可能引起出血：抗凝藥肝素，香豆素或茚滿二酮衍生物、溶栓藥、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥（尤其阿司匹林、二氟尼柳或其他水楊酸制劑）及磺吡酮等。
3.本品化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有甲硫四氮唑側(cè)鏈，故應(yīng)用本品期間，飲酒或靜脈注射含乙醇藥物，將抑制乙醛去氫酶的活性，使血中乙醛積聚，出現(xiàn)嗜睡、幻覺等雙硫侖樣反應(yīng)。因此在用藥期間和停藥后5天內(nèi)，病人不能飲酒、口服或靜脈輸入含乙醇的藥物。
4.本品與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合用藥時不可同瓶滴注，因可能相互影響抗菌活性。
5.本品與下列藥物注射劑有配伍禁忌：阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素B、多西環(huán)素、甲氯芬酯、阿馬林(緩脈靈)、苯海拉明、門冬酸鉀鎂、鹽酸羥嗪(安太樂)、普魯卡因胺、氨茶堿、丙氯拉嗪、細(xì)胞色素C、噴他佐辛(鎮(zhèn)痛新)、抑肽酶等。
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