手機掃碼訪問本站
微信咨詢
熒光素鈉是一種熒光染料，其激發(fā)峰位于460~490 nm，發(fā)射峰位于510~530 nm。由于高級別膠質瘤、腦轉移瘤、腦膿腫和腦挫裂傷等病變等會導致血-腦屏障的完整性受損，局部通透性增加，使血管中的部分物質易于滲透至腦組織間隙中。靜脈內注射的熒光素鈉可通過上述原理，在局部血腦屏障破壞部位通過滲透作用進入腦組織，從而使血腦屏障受損腦區(qū)有熒光著色。
這一原理與MRI對比增強劑釓相似，因此熒光素鈉通常在MRI上呈現明顯強化的高級別膠質瘤中同樣具有良好的顯示效果。
熒光素鈉最初主要用于眼科的眼底視網膜血管造影，隨后才有研究者將其用于腦腫瘤手術。
按其在腦腫瘤手術中的應用大致可分為三個階段：第一階段為肉眼手術階段，通過熒光素鈉引導腦腫瘤活檢手術，這一階段起自1948年前后。研究者對46例腦腫瘤患者進行觀察，結果發(fā)現熒光素鈉有助于指導包括腦膜瘤、膠質瘤和轉移瘤在內的多種腦腫瘤的穿刺活檢。遺憾的是，在隨后數十年中，熒光素鈉用于腦腫瘤手術的報道卻十分罕見。
第二階段為普通顯微鏡下手術階段，即在白光顯微鏡下通過熒光素鈉引導膠質瘤切除。2000年前后的幾項研究表明，大劑量熒光素納在普通手術顯微鏡的白光視野下，能更清晰地顯示膠質瘤邊界，提高膠質瘤的全切率。
第三階段為在配備專用濾波器的顯微鏡下進行手術的階段。Acerbi等于2011年使用配備YELLOW 560專用濾波器的Pentero顯微鏡（Carl Zeiss,Germany）開展了一項評價熒光素（5~10 mg/kg）引導膠質瘤切除手術安全性的治療，該治療為前瞻性Ⅱ期臨床試驗。研究結果表明，未發(fā)生與使用熒光素鈉相關的不良反應；12例Ⅳ級膠質瘤中75%的患者實現了對比劑增強的腫瘤全切。
此后，越來越多的研究顯示出專用濾波器下熒光素鈉引導惡性膠質瘤切除的安全性和有效性。
熒光素鈉在眼底疾病診斷中的應用已有數十年歷史，安全性良好，過敏反應發(fā)生率低。迄今為止，僅有少數過敏反應的報道。Ha等對12 005人次靜脈使用熒光素鈉的患者進行回顧性的分析顯示，僅有10例患者發(fā)生了過敏反應，發(fā)生率為0.083%。患者的主要表現為低血壓、惡心和嘔吐，低血壓多發(fā)生在注藥后3 min內，經及時處理均未產生嚴重后果。
在引導膠質瘤切除方面，多數研究顯示熒光素鈉是安全的，過敏反應報道少見。然而，Dilek等報道了1例患者出現嚴重低血壓合并心動過緩的過敏反應，推測可能與熒光素鈉使用劑量較大（20 mg/kg）有關。目前在配備YELLOW 560專用濾波器的熒光顯微鏡下，熒光素鈉的通常使用劑量為2~5 mg/kg，在此劑量范圍內尚未嚴重過敏反應的報道。雖然多數患者在使用熒光素鈉后出現皮膚、黏膜和尿液的一過性黃染，但皮膚發(fā)黃可在6~12 h后消退，尿液發(fā)黃多在24~36 h后恢復正常，并不會引起患者不適，更不會引起其他嚴重后果。
由此可見，熒光素鈉的過敏反應發(fā)生率較低，且通常發(fā)生在大劑量（10~20 mg/kg）使用時。在目前專用濾波器下使用小劑量熒光素鈉（2~5 mg/kg）即可達到術中實時熒光顯像引導膠質瘤切除良好的效果，具有較高的安全性。此外，通過術前熒光素鈉皮試和術中嚴密監(jiān)測患者生命體征等措施可進一步降低不良反應的發(fā)生率，提高其使用的安全性。
Acerbi等于2011年啟動了一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗（FLUOGLIO）以評估熒光素引導膠質瘤切除手術的安全性和有效性。通過對熒光區(qū)和非熒光區(qū)標本的病理檢查對比分析顯示，熒光素鈉對分辨高級別膠質瘤的敏感度為91%，特異性達100%。Rey-Dios等通過靜脈注射3 mg/kg熒光素鈉引導立體定向穿刺活檢的研究顯示，6名高級別膠質瘤患者的26份活檢標本中熒光素鈉標記腫瘤的敏感度和特異性分別為79%和100%。Diaz等的研究顯示：熒光素鈉對高級別膠質瘤邊緣識別的敏感度與特異性分別為82.2%和90.0%；熒光素鈉所識別的腫瘤邊緣與術中MRI神經導航的腫瘤強化邊緣具有良好的相關性；術后MRI證實在熒光素鈉引導下腫瘤增強部分獲得全切。Zhang等嘗試利用熒光素鈉輔助進行了38例手術，統計的敏感度與特異性分別為94.4%、88.6%。Neira等報告通過術者對熒光顯影的判斷對腫瘤非增強區(qū)的陽性預測值可達到96%。這些研究表明，熒光素鈉對惡性膠質瘤的識別和腫瘤邊界判斷具有較高的敏感度和特異性，有助于提高腫瘤切除程度。
Chen等進行了一項隊列對照研究，討論了普通手術顯微鏡下使用大劑量熒光素鈉（15~20 mg/kg）引導手術對腫瘤全切率的影響。實驗組（硬腦膜切開前靜脈注射熒光素鈉，n=10）與對照組（不予熒光素鈉靜注，n=12）術中均采用普通白光照明，術后結果顯示，實驗組與對照組的腫瘤全切率分別為80%和33%。
另有幾項描述性和回顧性研究對熒光素鈉提高膠質瘤切除程度的情況進行了探討。Okuda等對白光和熒光顯微鏡下使用大劑量熒光素鈉（20 mg/kg）引導10例膠質母細胞瘤切除的情況進行了比較，結果表明在白光下即可清晰辨認腫瘤熒光著色，手術效果滿意。Schebesch等對熒光手術顯微鏡下使用小劑量熒光素鈉（3~4 mg/kg）引導的35例腦腫瘤切除手術進行回顧分析，結果顯示熒光顯像對28例患者的腫瘤邊界辨認有幫助，有效率為80%。Diaz等報告使用3 mg/kg熒光素鈉在熒光顯微鏡下對12例高級別膠質瘤的手術全切除率達到100%。使用類似的方法，Neira等對32例高級別膠質瘤的手術全切率為84%，Zhang等研究中的全切率達到92.1%，Francaviglia等的47例手術中，有39例（83%）獲得了95%以上的腫瘤切除率。在Acerbi等的開展的FLUOGLIO研究中使用5~10 mg/kg熒光素鈉引導手術切除的前期初步研究顯示12例患者中9例獲得全切（75%），其余3例患者最小切除程度為82.8%。2014年該研究樣本量達到20例時的統計顯示，16例（80%）對比劑增強的瘤灶獲得全切，其余4例患者的腫瘤切除程度達92.6%。2018年該研究的最新報告稱，57名患者中，有82.6%實現了腫瘤全切。通過上述研究我們不難發(fā)現，與傳統的白光顯微鏡下手術相比，熒光素鈉引導手術能顯著提高惡性膠質瘤的手術全切率，提高腫瘤切除程度。
基于熒光素鈉顯像對惡性膠質瘤邊界的識別具有較高的敏感度和特異性，能提高腫瘤全切率和腫瘤切除程度，因此有必要進一步探討其是否能延長患者無進展生存期和總生存期。Chen等的研究顯示，實驗組與對照組的無進展生存期分別為7.2月和5.4月，差異有統計學意義。但也有研究顯示，在改善患者平均生存時間方面，熒光素鈉與普通白光的差異并無統計學意義。在Acerbi等的研究中，入組的12名患者6月無進展生存率為71.4%，中位存活期為11月。由此可見，現有的研究結果尚存在矛盾之處，有必要開展前瞻性隨機對照研究以探討熒光素鈉引導手術對惡性膠質瘤患者生存期的確切影響。
與熒光素鈉通過血腦屏障破壞非特異性滲漏至病變區(qū)域的機制不同，另外一種術中熒光顯影劑5-ALA可以被膠質瘤細胞特異性攝取，在腫瘤細胞內可代謝為有熒光的代謝產物原卟啉，能在藍紫光照射下產生紅色熒光而使腫瘤顯影。雖然5-ALA在Ⅲ期隨機對照臨床試驗中顯示出能提高膠質瘤全切率（65%vs. 36%）并顯著延長患者無進展生存期（5.1月vs. 3.6月）的優(yōu)勢，但兩組患者的總生存期差異無統計學意義（15.2月vs. 13.5月）。此外，5-ALA尚有如下不足：未獲得藥品監(jiān)管部門批準，獲得渠道受限，其臨床應用也存在一定風險；價格相對昂貴，為熒光素鈉的數十倍；熒光模式下對正常腦組織和血管分辨不清，需反復切換鏡頭；熒光模式下有“漂白”現象，在腫瘤切除過程中熒光逐漸減弱，影響對腫瘤邊界的判斷；一般需術前2~3 h口服給藥，用藥掌控性較差；術后患者有發(fā)生光敏反應的風險，需避日光和室內強光24~48 h。這些缺點限制了5-ALA的廣泛使用。相對而言，熒光素鈉具有易于獲得、價格低廉、麻醉誘導后靜脈給藥、使用方便、術中成像效果好、在熒光模式下亦可很好地分辨正常腦組織和血管等優(yōu)勢而成為當前研究熱點，在提高腦膠質瘤切除率和改善患者無進展生存期方面具有廣泛的應用前景。
腦膠質瘤浸潤性生長、與正常腦組織邊界不清的特征使其通過手術全切除面臨極大困難。在配備專用濾波器的熒光顯微鏡下，通過靜脈注射熒光素鈉進行術中實時熒光顯像對識別高級別膠質瘤的腫瘤邊界具有較高的特異性和敏感度，有助于提高腫瘤全切率，在腦膠質瘤（特別是高級別膠質瘤）的手術切除中具有廣泛的應用前景。未來更大樣本量的隨機對照研究有望為熒光素鈉引導手術延長患者的無進展生存期和總生存期提供更充分的依據。