21938-47-6 / 2,3-二氯苯肼鹽酸鹽的應用

背景及概述^[1]

苯肼由赫爾曼·埃米爾·費歇爾于1875年首次合成，是第一個合成的肼衍生物。隨著雜環(huán)化合物研究的深入和應用的不斷拓展，取代苯肼類化合物的應用領(lǐng)域十分廣泛，在醫(yī)藥方面可以合成抗菌類新藥、治療糖尿病、抗癌藥物、抗病毒藥物、抗高血壓藥等，在農(nóng)藥方面可以合成殺蟲、殺菌和除草劑等，在燃料行業(yè)、電荷傳輸材料、聚合物等行業(yè)也應用十分廣泛。

取代苯肼系列化合物包括2,3-二氯苯肼鹽酸鹽的生產(chǎn)工藝相似，主要是芳香胺的重氮化反應，再經(jīng)亞硫酸鈉或氯化亞錫還原等就得到各種取代苯肼化合物。同時，苯肼鹽及取代苯肼鹽(如2,3-二氯苯肼鹽酸鹽等)是重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，至今基本未見高純度產(chǎn)物工業(yè)化合成一體化的合成工藝。隨著醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料行業(yè)的蓬勃發(fā)展，市場對各種取代苯肼化合物的需求將越來越大，所以開發(fā)系列取代苯肼化合物的連續(xù)生產(chǎn)工藝具有現(xiàn)實意義和遠大的前景

應用^[2-3]

2,3-二氯苯肼鹽酸鹽可用做醫(yī)藥化工合成中間體，如制備以下化合物：

步驟1：將2,3-二氯苯肼鹽酸鹽（1g，4.68mmol），（E）-乙基2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯（0.792g，4.68mmol）和K2CO3（0.647g，4.68mmol）的EtOH（10mL）溶液加入微波小瓶中，并在85℃下加熱20小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，然后倒入冰水中。然后過濾形成的懸浮液，用水沖洗固體，并在真空烘箱（50℃）中干燥4小時，得到棕色固體。然后通過硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，得到棕色固體，為5-氨基-1-（2,3-二氯苯基）-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（0.93g，66％收率）。 MS（ESI）m / z：300.0（M + H）+。

步驟2：步驟1化合物（0.026g，0.087mmol）溶于MeOH（2mL）中，室溫下攪拌，加入1.0N NaOH（0.260mL，0.260mmol），然后加熱至70℃保持24小時。向混合物中加入另外的1N NaOH（0.260ml，0.260mmol），并將反應混合物溫熱至90℃，保持7小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1N HCl（0.75mL），濃縮反應混合物，得到黃色固體，為5-氨基-1-（2,3-二氯苯基）-1H-吡唑-4-羧酸（0.065g，99％）。 MS（ESI）m / z：271.9（M + H）+。

主要參考資料

[1] WO2018019250 一種苯肼鹽及取代苯肼鹽的連續(xù)流合成工藝

[2] WO2013022818) NOVEL MACROCYCLES AS FACTOR XIA INHIBITORS