174649-09-3 / (R)-N-[3-(3-氟-(4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯的制備

背景及概述^[1]

(R)-N-[3-(3-氟-(4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯是利奈唑胺合成的中間體。在低級(jí)抗菌劑中，利奈唑胺是對(duì)許多病原微生物具有抗微生物活性的近期合成類抗菌劑。

制備^[1]

步驟（1):3-氟-4-嗎啉基硝基苯

在40-50℃下在乙晴溶劑(115ml)的存在下，將3，4-二氟硝基苯(100克)緩慢添加到嗎啉(76.6克)、三乙胺(23ml)的混合物中。將反應(yīng)物在回流溫度下加熱6小時(shí)，冷卻至25-30℃。然后將水(600ml)緩慢添加到反應(yīng)物中，然后冷卻至0-5℃。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。過(guò)濾固體以得到134克的3-氟-4-嗎啉基硝基苯。

步驟(2)：3-氟-4-嗎啉基苯胺

添加甲醇(1.35升)和3-氟-4-嗎啉基硝基苯(134克)至高壓釜中，并隨后添加雷尼鎳(20.5克)。將該系統(tǒng)用氮?dú)夂蜌錃獯祾?nush)。氫的壓力設(shè)置為4·0kg/cm^-2。將反應(yīng)混合物在45-50℃、H₂壓力下攪拌8小時(shí)，并用TLC跟蹤反應(yīng)直至完成。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并在＜50℃的溫度下U/真空下將濾液蒸餾/蒸發(fā)完全。將反應(yīng)物冷卻至25-30℃。向其中添加DM水(400ml)。在25-30℃攪拌1小時(shí)。過(guò)濾固體以得到105克3-氟-4-嗎啉基苯胺。

步驟(3）：N-[3-氯-2-(R)-羥基丙基]-3-氟-4-嗎啉基苯胺

將3-氟-4-嗎啉基苯胺(100克)與R-表氯醇(59克)混合，添加叔丁醇(500ml)并加熱至回流溫度16小時(shí)。將溶劑蒸餾以得到156克N-[3-氯-2-(R)-羥基丙基]-3-氟-4-嗎啉基苯胺。

步驟(4)：(5R)-5-(氯甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-噁唑烷-2-酮

將N-[3-氯-2-(R)-羥基丙基]-3-氟-4-嗎啉基苯胺(156克)溶解在二氯甲烷(1.5升)中，在室溫下添加羰基二咪唑(87.4克)，在25-30℃下攪拌24小時(shí)。然后用水洗滌三次(750ml×3)。經(jīng)Na₂SO₄干燥。蒸餾二氯甲烷以得到156克的粗品(5R)-5-(氯甲基)-3-[3-氟-4-[4-嗎啉基]苯基]-2-唑烷酮，其從乙酸正丁酯(100ml)中進(jìn)一步分離并結(jié)晶以得到83克(5R)-5-(氯甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-噁唑烷-2-酮。

步驟(5)：(R)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酸酯

將(5R)-5-(氯甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-噁唑烷-2-酮(83克)與乙酸鈉(43克)混合并添加二甲基甲酰胺(320ml)。將反應(yīng)物加熱至120℃并攪拌8-10小時(shí)。然后將其冷卻至25-30℃。過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽并用DMF(10ml)洗滌。添加DM水(1.0升)至圓底燒瓶中。在20-05℃下在60分鐘內(nèi)緩慢添加上述反應(yīng)物至水中并在20-25℃下攪拌30分鐘。過(guò)濾所沉淀的固體，在50℃干燥所述物質(zhì)5-6小時(shí)以得到65克(R)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酸酯。

步驟(6)：(R)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇

將(R)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酸酯(62克)與四氫呋喃(300ml)混合，冷卻至0-5℃。在0-5℃緩慢添加叔丁醇鈉(17.5克)，隨后在10-15℃緩慢添加DM水(620ml)。在10-15℃下將反應(yīng)物攪拌30分鐘。反應(yīng)完全后，添加二氯甲烷(300ml)，進(jìn)一步用二氯甲烷(120ml)萃取。在U/真空下將溶劑完全蒸發(fā)。將所沉淀的固體用己烷(150ml)結(jié)晶。過(guò)濾所分離的固體并用己烷洗滌。在50-55℃干燥所述物質(zhì)以得到50克(R)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇。

步驟(7)：(R)-N-[3-(3-氟-(4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯

將二氯甲烷（250ml)中的（R)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇(50克)和三乙胺(42.6克)在冰浴中冷卻并用甲烷磺酰氯(38.2克)處理。在0-5℃下將混合物攪拌30分鐘。過(guò)濾所沉淀的產(chǎn)品并用冷的DM水(250ml)洗滌。在50-55℃干燥所述物質(zhì)以得到40克(R)-N-[3-(3-氟-(4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201280009854.5利奈唑胺及其新中間體的新制備方法